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［關鍵詞］抗菌不銹鋼;口腔醫學;感染
不銹鋼材料因其具有良好的剛性、加工成型性、耐腐蝕性以及生物相容性，并且價格低廉，已廣泛應用于醫療器械及人體植入材料。在口腔醫學中，不銹鋼材料可用來制作正畸托槽、弓絲和微種植體，義齒支架、卡環，頜骨夾板等。口腔是多種微生物共同定植的復雜環境，不銹鋼材料在口腔中的存在可能改變局部微生態構成，使口腔致病菌增多或毒力增強，從而導致感染性疾病的發生。抗菌不銹鋼是近年來研究發展的一類新型材料，通過在不銹鋼中添加抗菌元素，使其既可作為結構材料，又具備功能材料的抗菌作用，因此被廣泛應用于公共保健設施、食品加工設備、醫療器械及其他衛生敏感領域。抗菌不銹鋼具有廣譜抗菌、抗菌時效長、不產生耐藥性以及生物相容性好等優點，大大拓展了醫用不銹鋼的臨床應用范圍。本文將就抗菌不銹鋼在口腔醫學領域的研究進展及應用作一綜述。
1抗菌不銹鋼概述
1.1抗菌不銹鋼的抗菌原理
抗菌不銹鋼的抗菌性能來源于其加入的抗菌物質，如抗菌劑、光催化劑及抗菌金屬元素。研究表明，金屬離子都具有不同程度的抗菌能力，綜合安全性考慮，學者們認為銀的抗菌效果最好，其次是銅和鋅［1］。目前金屬離子抗菌的原理尚不完全清楚，普遍接受的抗菌機理為“接觸式殺滅”［2，3］，即細胞接觸金屬離子后死亡。Ag+、Cu2+等金屬離子在有氧的情況下可催化相關反應產生活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)。ROS的作用對象是細胞存活所必需的基本成份，如細胞膜蛋白、脂類，尤其是細胞膜磷脂中的不飽和脂肪酸。以銅為例，Cu2+從金屬析出后與細菌直接接觸，最先引起細胞膜損傷，使細胞膜的脂質過氧化，細胞膜電位消失，細胞呼吸停止，同時細胞膜的完整性遭到破壞，導致細胞膜穿孔，細胞內容物外泄;隨即Cu2+進入細菌細胞內，使酶類等蛋白質變性，甚至DNA降解，從而損傷細胞的正常組成及其功能，達到抑制細菌生長繁殖或消滅細菌的目的。
1.2抗菌不銹鋼的種類
根據抗菌物質或抗菌相在不銹鋼材料中的分布，抗菌不銹鋼可分為涂層型及合金型。涂層型抗菌不銹鋼是指以不銹鋼為基體，通過噴涂、離子注入、溶膠-凝膠等工藝將具有抗菌功能的材料涂覆于不銹鋼表面，如表面涂氟、洗必泰、Ti、Ag等［4］。涂層型抗菌不銹鋼的缺點是其抗菌性可能隨著抗菌涂層的磨損和剝脫而衰退。合金型抗菌不銹鋼是指在不銹鋼材料中添加抗菌金屬元素，一般添加Cu、Ag，經過特殊熱處理使不銹鋼表面與內部均勻分布著抗菌相。相比涂層型抗菌不銹鋼，合金型抗菌不銹鋼具有穩定且持久的抗菌性能。抗菌不銹鋼還可根據不銹鋼所含抗菌金屬元素來分類，如含銀、含銅抗菌不銹鋼。Ag+具有很強的抗菌性能，其抗菌活性是Cu2+的100倍、Ni2+的800倍，少量的銀即可發揮出優良的抗菌效果，具有廣譜抗菌性，并且幾乎不產生耐藥性。但由于銀的價格較貴，目前研究及應用較多的是含銅抗菌不銹鋼。銅是人體必不可少的微量元素，作為許多金屬蛋白和酶類的輔助因子參與多種生理和代謝過程，適量銅元素的添加能賦予不銹鋼材料強烈而廣譜的殺菌功能，且生物相容性良好，對材料的力學性能、加工性能及抗腐蝕性等幾乎沒有影響。
2抗菌不銹鋼在口腔醫學中的研究與應用
2.1抗菌不銹鋼應用于正畸矯治
正畸矯治用托槽、弓絲、帶環、微種植體以及絕大多數附件均由不銹鋼材料制成。固定矯治裝置在口腔中的存在，使局部微生態環境改變，口腔致病菌大量增殖，從而導致牙釉質脫礦、齲病、牙齦炎及種植體周圍炎等疾病的發生。為此，學者們致力于開發具有抗菌性能的固定矯治用不銹鋼材料。2.1．1載Ag涂層抗菌不銹鋼固定矯治最常見的細菌源性不良反應為牙釉質脫礦。在不采取任何預防措施的情況下，牙釉質脫礦的發病率高達80%以上。研究顯示，變形鏈球菌(Streptococcusmutans)、乳桿菌、放線菌等與牙釉質脫礦有關，其中S．mutans是最重要的致齲菌。另外，固定矯治附件使牙周致病菌更容易在齦緣處堆積，引發牙齦炎、種植體周圍炎等。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingi-valis)作為一種證據充分的牙周致病菌，是牙齦炎、種植體周圍炎的優勢菌。研究證實，添加銀離子的正畸矯治用不銹鋼材料可有效抑制口腔致病菌的生長。有學者的體外實驗證明鍍Ag涂層不銹鋼托槽對S．mutans具有強抗菌性［6-7］。Mhaske的體外研究顯示，鍍Ag涂層不銹鋼弓絲對嗜酸乳桿菌(Lactobacillusacidophi-lus)有明顯的抗黏附性和抗菌性［8］。Metin-Gürsoy等［9］進一步證實，納米銀涂層的不銹鋼托槽在動物模型中可有效抑制S．mutans的生長并降低平滑面齲的發生。Morita的體外研究分別檢測了鍍銀涂層正畸固定保持器對S．mutans和遠緣鏈球菌(S．sobrinus)2種致齲菌以及P．gingivalis、中間普式菌(Prevotellain-termedia)、具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)3種牙周致病菌的抗菌性能，在徑向擴散實驗中，所有鍍銀涂層組周圍2mm內均無細菌生長［10］。2.1．2光催化活性抗菌不銹鋼光催化抗菌材料主要為N型半導體材料，最常見的是TiO2型光催化劑，其在光照作用下會產生電子空穴，表面的空穴與吸附的水分子及氫氧根離子生成具有強氧化能力的羥基自由基(•OH)，分解細菌體內的蛋白質和脂類，使細菌失去活性死亡，達到抗菌目的。有學者發現，在正畸弓絲表面覆蓋一層TiO2后可以有效的抗S．mutans和P．gingivalis黏附［11］。Shah等［12］也發現，經TiO2表面改性的不銹鋼托槽對L．acidophilus有較強的抗黏附和抑制生長作用。張晟等［13］進一步通過載入具有光學誘導還原作用的貴金屬Ag作為納米TiO2的活性劑，提高了納米TiO2的光催化性能，使納米Ag/TiO2涂層托槽在微弱光甚至無光照條件下同樣產生抗P．gingivalis的效果，并且證明納米Ag/TiO2能夠降低P．gingivalis重要毒力因子———牙齦素的活性，其可能的機制為納米TiO2產生的強氧化性自由基干擾牙齦素蛋白酶的合成及納米Ag與牙齦素的巰基結合進而使牙齦素失活。2.1．3含Cu抗菌不銹鋼微型支抗釘目前使用的支抗釘材料一般為純鈦、鈦合金及不銹鋼。鈦的骨結合能力強，但其材質較脆易折斷，且價格較高。不銹鋼具有良好的延展性和強度，可抵抗一定程度的旋轉力，降低微型支抗釘折斷的風險。學者已證實，不銹鋼合金與鈦合金具有相近的組織相容性和穩定性［14-15］。但微型不銹鋼支抗釘脫落率較高，種植體周圍炎是主要的影響因素之一［16］。因此開發抗菌不銹鋼微型支抗釘具有重要的臨床意義。張丹等［17-18］評估了含銅不銹鋼(304-Cu、316L-Cu)體外抗P．gingivalis的能力及細胞毒性，結果表明含銅不銹鋼與不含銅醫用304不銹鋼相比，前者對P．gingivalis有更強的抗菌性，并且二者的細胞毒性無顯著差異。有學者將醫用純鈦、醫用不銹鋼和含銅抗菌不銹鋼分別與人骨肉瘤細胞共培養120h，根據5級毒性評價標準對各組細胞毒性進行評價，結果顯示三者的細胞毒性等級均為0級［19］。徐璐［20］等證明316L-Cu不銹鋼有利于血管內皮細胞黏附及增殖，并有效降低血管內皮細胞的早期凋亡率。Li等的研究顯示，316L-Cu不銹鋼較傳統不含銅316L不銹鋼可通過抑制TNF-α、IL-1β等炎癥因子，從而減少白細胞的招募、浸潤，降低血管支架植入后的炎癥反應［21］。以上結果提示，含銅不銹鋼具有較好的生物相容性，可作為傳統不銹鋼微型支抗釘的替代材料，具有良好的應用前景。
2.2抗菌不銹鋼應用于口腔頜面外科
不銹鋼材料在口腔頜面外科學領域應用也較為廣泛，例如正頜手術、唇腭裂修復手術及骨折固定用克氏針、夾板等。Liu等［22-23］研究顯示，納米銀顆粒和聚乳酸-羥基乙酸共聚物共涂層的不銹鋼植入體在感染的大鼠股骨腔中可有效抑制金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，同時可誘導骨的形成。其機制可能是通過促進人類骨髓基質干細胞遷移、啟動ERK1/2信號并上調成骨性相關基因的表達，增強成骨向分化。銅也是研究較廣泛的抗菌及骨誘導元素。有學者在模擬體液實驗中發現，隨著Cu2+的釋放，316L-Cu不銹鋼可有效抑制大腸桿菌生長［24，25］。銅離子還可以刺激機體細胞釋放多種生長因子，進而促進成骨細胞分化及鈣鹽的沉積［26］。有學者研究表明，317L-Cu不銹鋼同樣具有良好的生物相容性并對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有抗菌性，且具有比鈦合金更強的成骨能力［27-28］。Wang等［29］通過體內外實驗證明，317L-Cu不銹鋼在早期階段，Cu2+通過促進TNF-α的分泌從而調節NF-κB信號通路和Caspase3，引起植入物周圍的炎癥反應和細胞凋亡;但隨著組織的愈合，炎癥反應和凋亡顯著降低，提示317L-Cu不銹鋼異物反應較小。鎂基金屬在人體內降解會引起周圍環境的堿性增加，從而破壞細菌的生存條件，起到殺菌的作用。Robinson，楊柯等［30-31］學者均證實鎂基金屬在體內可以殺死大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等常見感染細菌。Sutsha等［32］通過體外實驗，綜合考慮抗菌性和生物相容性后得出，含2mol%鎂的羥基磷灰石/甲殼素共涂層316L不銹鋼具有強抗菌性，革蘭陽性菌(如金黃色葡萄球菌)對鎂含量的增加更為敏感。Sutsha等［33］還發現，羥基磷灰石/甲殼素共涂層316L不銹鋼隨著表面硅質量分數的增加，抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的能力增強，且當硅的質量分數為1%時，表面活性最佳，可誘導類骨樣羥基磷灰石層的形成。
3展望
近年來，人們逐漸認識到一種由內皮細胞釋放的血管活性 物質可介導血管的
舒張反應，這種物質被稱為內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)。由于這種物質 的半衰
期很短，體外不易檢測，因而對它的確切構成一直不甚明了。1987年，Palmer和Mo
ncada等〔1，2〕分別證實EDRF與一氧化氮（NO）具有相同的屬性 ，進 而證明這
種血管內皮細胞衍生舒張因子就是NO。體內血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞、
巨噬細胞、神經組織在一定刺激下均可產生NO，近年研究表明，NO參與廣泛的生理
功能的 調節，如血壓調節、外周非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經遞質的傳遞
、免疫介導及防御 機制等，在急診危重癥患者的發病及治療中具有重要意義。現
就有關NO在急診醫學領域 的研究加以綜述。
1.NO的生物合成及NO合酶（NOS）
在NOS作用下，左旋精氨酸(L-Arg)在轉化為左旋胍氨酸的過程中 生成NO，多種物質
可對這一過程產生影響。NO的半衰期很短，約5～10秒，它在體外迅速氧 化為NO2
－2和NO－3，因而目前直接檢測NO尚有一定難度，多以檢測其代謝產物NO2－2
、NO－3 來代表NO 生成。NO亦可被氧自由基、血紅素及其它含血紅素的蛋白結合
加速滅活，而超氧化物歧化酶 （SOD）則抑制其滅活。NOS在NO合成過程中起著重
要作用。目前已知NOS有兩種亞型，一種 是基礎型NOS(c-NOS)，另一種是誘生
型NOS(i-NOS)。c-NOS具有細胞內鈣依賴性，可被Ca2＋及鈣調蛋白激活，通過直接
刺激而產生N O。c-NOS廣泛 存在于動物的血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞
、肥大細 胞及 神經組織中，目前已從動物的腦及內皮細胞中克隆出了c-NOS的
基因。 i-NOS無鈣依賴性，是在細胞因子如白介素-1(IL-1)、腫瘤壞 死因子(TNF
)、 干擾素-γ(IFN－γ)、內毒素等誘導下由血管平滑肌細胞、巨噬細胞、心肌細
胞、內皮細胞、成纖維細胞及上皮細胞產生的，由i-NOS作用產生的NO遠多于由
c-NOS作用產生的NO，因而不同濃度NO具有不同的作用。NOS的抑制劑有L-單甲基精
氨酸(L-NMMA)、L-硝基精氨酸(L-NOARG)、L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME
)及L-亞 胺基乙基鳥氨酸(L-NIO)，晚近已發現L-硝基精氨酸-P-硝基苯胺(
L-NAPNA)具有選擇性抑制腦中NOS生成的作用 ，而對內皮細胞產生NOS 無抑制作用
。
2.NO的生理作用及意義
研究表明，NO具有強大的松弛血管平滑肌作用，在緩激肽、乙酰膽堿介導下，NO滲
入血管內 皮細胞基質并擴散至平滑肌細胞，與細胞膜受體作用，激活鳥苷酸環化
酶(sGC)產生環鳥苷 酸(cGMP)，從而松弛血管平 滑肌，引起血管舒張。已經證實
外周NANC神經遞質即是NO，雖然NO的半衰期只有5秒，但由 于NO能迅速在細胞間擴
散，且神經傳遞的徑路很短，因此NO的半衰期相對于其它經典的神經 遞質來說則
較長。NO具有高度親脂性，極易通過細胞膜，可直接進入靶細胞。有人認為cNOS
生成的NO可能先與含巰基的載體分子結合或形成硝基硫醇復合物，到達靶細胞后N
O從載體釋 放并直接擴散至靶細胞內，進入靶細胞的NO與sGC中的Fe結合使之激活
，產生cGMP而發揮其 生物學效應。已經證實巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞等
均可在細胞因子及內毒素的作用 下，由i-NOS催化而合成NO，雖然由c-NOS合成的
少量NO有舒張血管 、支氣管作用，有助于炎癥的緩解，但由i-NOS合成的大量NO則
使呼吸道毛細血 管后靜脈漿細胞滲出增多，上皮細胞脫落，功能變性，甚至細胞
死亡，從而使炎癥反應加重 。
3.NO在急診醫學的應用及進展
3.1NO與支氣管哮喘：
在哮喘發病過程中，淋巴細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞均
參與反 應，其病理表現為支氣管多種炎細胞浸潤、基底膜透明變性、上皮細胞損
傷脫落等。肥大細 胞主要參與哮喘的速發反應，而巨噬細胞、嗜酸粒細胞、中性
粒細胞的浸潤導致哮喘遲發反 應的發生。試驗表明哮喘患者呼出氣中NO含量較正
常人高2～3倍〔3〕；同時其肺中 的i-NOS免疫組化染色較非哮喘者明顯增強〔4〕
。研究證實，在哮喘患 者 血漿及豚鼠哮喘模型血漿、肺組織中NO含量顯著高于對
照組[5-7]。提示在哮喘發病中由于i-NOS合成增加而使誘生性NO生成增多。
在哮喘發病機制中，NO具有自相矛盾的雙重作用，一方面可舒張肺血管、支氣
管平滑肌，使 哮 喘癥狀減輕；另一方面大量NO合成則使其毒性作用加強，哮喘不
僅不能緩解，反而加重。由 于NO的這種特性及其在哮喘發病中的特殊作用，用吸
入小劑量NO或抑制誘生型NOS催化作用 使NO生成減少來治療哮喘已成為一種新的設
想。
由于i-NOS催化產生的大量NO使炎癥反應加重，如能找到一種有效的選擇性抑
制 i-NOS合成的物質，可能有助于哮喘的治療。目前已知的NOS抑制劑L-NMMA、L-
NAME和L-NIO等均為非特異性抑制劑，在抑制i-NOS的同時也抑制c-NOS。我們的研
究證實，糖皮質激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠體內NO的產生〔5，6〕。Rodoms
ki等〔8〕發現糖皮質激素類藥 物對i-NOS有選擇性抑制作用，而對c-NOS無此
作用，提示糖皮 質激素還 可能通過選擇性抑制體內i-NOS合成來控制哮喘。研究
發現〔9〕，胍 氨酸對i-NOS較其對c-NOS的抑制作用強10～100倍。這也為 治
療哮喘藥物的發現提供了思路。
3.2NO與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)：炎癥細胞浸潤和激活是引起ARDS 的確切機制
。實驗表明，在由IgG免疫復合體所誘發的ARDS中，中性粒細胞起重要作用；而I
gA免疫復合體所誘發的ARDS則是巨噬細胞依賴性的，但二者均是氧自由基和NO依賴
性的。近 年來隨著對NO在體內作用研究的不斷深入，逐漸認識到NO有一未配對電
子并具有順磁性，極 易與O2結合形成超氧化氮陰離子（peroxynitrite anion，
NO）。NO在酸性條件下分解為NO2和OH，NO及其反應中間產物NOH是極強的氧化劑，
可導致脂質過氧化和巰基氧化，從而產生細胞毒性作用〔10〕。此時除氧自由
基本身的毒性作用外，其與NO的反應產物NO可進一步造成支氣管肺損傷。損傷的途
徑 可能為：①脂質過氧化作用造成生物膜包括細胞器膜損傷。丙二醛(MDA)可與細
胞器膜成分 發生交聯 、聚合，改變膜的性質，還可與DNA、RNA堿基交聯，產生細
胞毒性作用。②脂質過氧化物和 O2抑制內皮細胞功能，引起肺血管舒縮障礙。
③花生四烯酸代謝產物增多，加劇炎 癥反應。④NO的強烈細胞毒作用。
ARDS時，肺動脈壓（PAP）升高是引起肺水腫和右心室功能不全的主要因素，降低
已升高的P AP及肺血管阻力（PVR）是重要的治療手段。有報道對重癥ARDS患者吸
入低濃度的NO可使ARD S患者平均肺動脈壓下降，明顯提高氧分壓，降低生理死腔
氣體容積/潮氣容積〔11〕。因而吸入NO 被譽為治療重癥ARDS的新療法。
3.3 NO與休克：
在內毒素休克早期，由于內毒素引起體內兒茶酚胺、5-羥色胺、血管緊張素的
增加，使內皮細胞的c-NOS被激活，產生NO，導致血管對去甲腎上腺素的收 縮反
應降低和急性血壓下降；而在休克晚期，在急性血壓下降部分恢復后，血壓的繼
續下降可能 與內毒素引起的血小板激活因子（PAF）、IL-1等誘發血管平滑肌細
胞的i -NOS使NO產生增多有關，因而NO產生水平與預后及病死率密切相關，用NOS
的抑制劑 L-NMMA治療休克，具有較好療效〔12〕。這為內毒素引起的休克治療
展示了前景，同時由于腎上腺皮質激素可降低休克的病死率，可能與其抑制NOS的
活性，減 輕血管內皮的損傷，從而阻止休克、彌散性血管內凝血(DIC)的發生和發
展有關。
3.4NO與腦血管梗死：
NO在神經系統中具有下列生理功能：（1）調節神經介質的釋放；（2）由腦血
管內皮和腦血 管外膜自主神經釋放的NO調節大腦的血流量；（3）通過神經元中N
OS的激活而產生NO，影響 大腦中的小動脈，從而調節大腦血流量。腦血管梗死時
，多種興奮性氨基酸釋放到細胞外間隙中，刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體，使細轉貼于
胞外的鈣離子進入神經元內，激活NOS，使神經元 產生 和釋放的NO增多。局灶性
腦缺血時，腦內也產生大量的NO。NO與O2反應，形成NO造成腦損害。動物實驗表
明，如果在動物腦缺血前給予SOD，可顯著減少腦組織的梗死體積。但過量的NOS抑
制劑也可抑制腦血管內皮的NOS活性，使內皮細胞產生的NO減少，阻礙了 腦血管擴
張，并減少了對血小板粘附抑制作用，反而加重腦損傷。
4.NO的臨床應用
如前所述，目前臨床應用NO主要是采用吸入NO的方法來治療患者〔13〕。吸入
前，NO 氣體應與N2預混成(100～1 000)×10－12 mol/L的濃度貯于鋼瓶中
，使用 前盡量縮短NO與O2的接觸時間 ，以減少NO2的生成，新鮮的Na2CO3可吸收
NO2，使其濃度降低。NO具有高度親脂 性，吸入NO不僅可直接到達肺泡產生血管
舒張作用，而且可穿過支氣管上皮屏障，到達支氣 管平滑肌從而使其舒張。Dupu
y等〔14〕的研究證實，對乙酰甲膽堿誘發的支氣管 痙攣豚鼠吸入（5～300）×
10－12 mol/L的NO，其氣道痙攣可以逆轉，并具 有劑量依賴性。進一步的研
究表 明，霧化吸入可釋放NO的S-硝基-N-甲基青霉胺也可使氣道阻力下降。Foube
rt等〔15〕給哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者及健康對照組吸入80×10－
12mol/L的NO，發現哮喘組氣道反應性降低，而COPD組及 健康對照組則無此發現
。上述 研究雖表明吸入NO有舒張支氣管和降低氣道阻力作用，但吸入高濃度NO則
可產生毒性反應 。這主要因為NO可與氧結合形成二氧化氮（NO2 ），后者有很強
毒性作用。實驗表 明NO2濃度>50×10－12mol/L可立即引起肺水腫；如果NO
>5 000×10－12 mol/L時，NO還可與血紅蛋白迅速結合形成 高鐵血紅蛋白血
癥，并使表面活性物質失活引起嚴重肺水腫。吸入低濃度（
L）NO幾乎無 毒性反應，當吸入濃度
者占0. 13%，所形成的高鐵血紅蛋白占0.2% 。給兔吸入43×10－12 mol/L的
NO和3.6×10－12mo l/L的NO2(連續6日)后，光鏡下未見肺水腫； 給小鼠吸
入10×10－12mol/L的NO，6個月后未見高鐵血紅蛋白含量升高，但可見 脾臟
增大和膽紅素輕度增高。因此美國職業安全健康署規定工作時NO濃度應低于25×1
0－12mol/L，目前治療患者時推薦吸入NO濃度應
5.結論與展望
綜上所述，NO是一種重要的病理生理因子，由于NO的兩面性作用使其在急危重癥疾
病的發病 及治療中具有重要意義，因而越來越受到重視。低濃度NO具有對血管、
支氣管平滑肌的舒張 作用，高濃度NO具有細胞毒性作用，表現為與血紅蛋白結合
生成高鐵血紅蛋白血癥及使肺泡表面物質失活，細胞功能變性壞死，DNA脫氨基等
。目前在NO研究中仍有許多問題需要解決 ，如：(1)一定濃度的NO具有舒張血管、
支氣管平滑肌作用，高濃度則產生組織及細胞毒性 作用，在治療中，如何使吸入
NO濃度達到最有效最安全的濃度，摒除其毒性作用。(2)如何 尋找一種選擇性抑制
i-NOS的物質，使體內NO產生適量并發揮生理作用。(3)闡明NO與疾病發病過程中炎
細胞介質和細胞因子之間的關系，確定NO在發病機制中的地位。相信隨著對NO研究
的不斷進展，這些問題會逐步得到解決，從而為急診醫學領域的急危重癥 疾病的
研究和預防治療提供新的思路。
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【關鍵詞】 dna 提取 硅珠 磁珠
自從20世紀80年代dna技術問世以來，改變了過去對生物物證的檢驗只能“否定”不能“認定”的歷史。利用dna鑒定技術，可以直接“認定”犯罪現場的血跡、精斑、毛發、唾液斑等生物檢材是否為犯罪嫌疑人所留，從而為案件的偵破、訴訟提供有力的證據。目前，dna鑒定技術在生物物證檢驗中的應用非常廣泛，在傷害、、交通肇事、親子鑒定等刑事或民事案件中，現場遺留的血跡、精斑、骨骼、肌肉、毛發、唾液斑、尿斑、指(趾)甲、汗液指紋等生物物證都是dna鑒定的常見檢材，dna鑒定結論是許多刑事案件的重要證據之一。
眾所周知，要想對dna進行鑒定，必須得到足量且純凈的dna樣本， dna提取純化技術是法醫dna檢驗的第一個步驟，也是最關鍵的步驟。從犯罪現場提取的血痕或精斑，或者是從嫌疑人或親緣鑒定中提取的血液樣本，這些生物檢材中除了dna外還包括許多物質，在分析dna之前，必須將dna同其他物質分離開來。可以說，能否成功進行dna檢驗取決于能否從生物檢材中獲得高質量dna。尤其對于腐敗、變質、污染等各種條件下的現場生物檢材，dna的提取質量將直接關系到dna檢驗的成敗。
目前法醫dna實驗室最常見的2種dna提取方法是：酚-氯仿提取法、chelex提取法。雖然這些方法是被廣泛應用于法醫學檢材，但是不得不承認，他們各自都有著不可避免的缺點。
酚-氯仿提取法：在dna提取過程中，涉及到一些危險的化學物質，耗時。而且有些色素和泥土中能被醇沉的雜質不易被去除。同時，由于操作中涉及到多次轉移樣本，這樣很容易造成dna丟失，dna提取率低，增加錯誤或污染的幾率。[2]
chelex提取法：該方法雖然提取dna量較多，但對微量、污染的檢材效果欠佳。而且該方法提取的dna中常存在pcr擴增抑制物，且不宜長期保存，這些都可能使擴增效率下降或擴增失敗。[1-3]
由此看到，雖然這些方法可以提取出較多的dna樣本，但是由于提取純度較低，含有較多pcr抑制物，影響了接下來的擴增過程，這樣也就影響了dna的檢驗。所以如何能提取出較純凈的dna顯得十分的必要。在此，我想介紹兩種更為有效的dna提取純化技術。
1 以二氧化硅為基礎的提取純化法
這種方法是近幾年才發展起來的高通量dna提取純化方法。其中最多見的就是以硅珠或硅膜為基礎的提取方法。其基本原理是[4-6]，核酸在高濃度高離液鹽例如氫氯酸胍、硫氰酸胍、碘化鈉和高氯酸鈉環境中，通常用的是硫氰酸胍，選擇性地吸附在類似玻璃珠的硅支持物上。這些高離液鹽可破壞液態水中的氫鍵網格，使變性的蛋白質和核酸比其在折疊或配對結構的情況下更具有熱力學穩定性[7]。由于硫氰酸胍是高性能的蛋白質變性劑，可以使蛋白質與dna分離，在硅支持物吸附前高速離心可以將變性的蛋白質、雜質等不容物除去，吸附后漂洗可以將溶液中的pcr抑制物除去，因此提取的dna比較純，速度快，且不會受檢材條件影響。
實驗表明[8]，0.5-1μl新鮮血液就可以提取出足以成功擴增的dna。在不同的檢材，如新鮮腦組織、皮膚、泥土上血跡、深色布血跡、火場尸體骨松質、深色布混合斑中提取的dna均可成功擴增，不受檢材種類的影響。同時，通過對chelex法，酚-氯仿法和二氧化硅膜法3種dna提取法在污染嚴重混合斑分型中的應用效果的比較[2]，發現二氧化硅膜純化技術可以有效去除pcr抑制物，提取的dna擴增效果明顯優于chelex法和酚-氯仿法，具有較高的應用價值。
2 納米磁珠法
納米科技是近年來國際上最為活躍的研究領域之一，取得了諸多舉世矚目的成就，尤其是在解決生物學、醫學難題上展示了廣闊的應用前景。磁性納米技術是納米技術的一個分支，對于dna提取技術而言，磁性納米技術將具有常規提取方法所無法比擬的獨特優勢，因此將磁性納米技術應用在法醫學界將有著廣泛的前景。而磁珠提取法就是其中最常見的方法。磁珠的主要制作步驟是這樣的[9]：首先制備5-8nm的磁性納米粒子，使其具有很高的磁場響應能力和超順磁特性，能夠通過改變外磁場實現納米調控；然后利用包覆技術，對磁性納米粒子進行包覆，為進一步修飾功能團提供載體，減少與生物組織的非特異性作用，對內部的磁性納米粒子起到保護作用；接著利用表面化學修飾技術，連接可特異地與dna發生作用的功能團[10]，修飾的功能團必須具有對dna可逆吸附的特性，從而實現控制dna吸附、解離和減少與其它雜質非特異性吸附的目的；最后通過表面修飾和溶液中離子強度、ph等條件的控制，使每次操作均能獲得準確數量dna，保證后續檢測分析的高成功率。
磁珠法提取純化dna的原理與硅珠相近[11,13]，先利用硫氰酸胍等強烈蛋白變性劑，破壞細胞膜及核膜蛋白，釋放dna，并使核酸酶失活；然后加入磁珠通過表面的化學集團與dna特異性吸附，而蛋白質等雜質不被吸附而留在容夜里；接著在磁場的作用下，磁性顆粒與液體分開，回收顆粒；最后再用純水或te洗脫吸附的dna，在溶解液中進行dna與磁珠的解離，將dna重新溶出。
與其他常見提取方法比較，磁珠法有著顯著的優勢[9,12]:1納米材料具有小尺寸效應和表面效應，能夠用于高效dna提取，滿足微量生物樣本dna提取的要求，實驗表明，即使是0.5μl血仍能得到dna分型，而同樣的血量用chelex提取dna優勢不能得到分型，甚至當溶液中dna含量僅為100pg時，dna回收率仍然達到90%以上[13]；2納米材料表面能夠進行化學修飾，從而與dna進行特異性吸附，去除樣品dna溶液中的pcr抑制物質，如有機溶劑、去污劑、金屬離子、染料等；3納米粒子表面功能團數量可以控制，獲得所提取dna溶液的濃度信息，實現定量的要求；4磁性納米材料可以通過特殊的合成工藝，使其具有超順磁特性，因此能夠通過儀器進行自動化操作，滿足數據庫建設大批量樣本提取的需要，減少人為因素影響[14]；5用時少，操作簡單，適用于大多數生物檢材。對于經驗較少的初學者而言，按照簡單的程序化操作，也能夠獲得滿意的dna提取結果；6價格低廉，便于廣泛應用。由于納米材料合成采用的都是低價無機和有機原料，無須特殊的儀器設備，使得最終的合成和研發成本都很便宜。
dna鑒定技術作為法醫鑒定的重要手段，它的科學性和實用性已得到廣大司法部門和社會各界的一致認可和高度重視。目前運用dna技術在刑事案件以及各種案件中進行檢驗已經是常用手段之一。而以上介紹的技術也只是整個鑒定技術的一環，樣本的收集、str分型等一系列步驟的每個因素都可能影響dna分析結果。不過相信在科學技術迅猛發展的今天，國內外學者會研究出更多更靈敏，更簡便，更經濟的方法，來未法醫學界或者更大的領域服務。
參 考 文 獻
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關鍵詞：醫學檢驗；進展；臨床
【中圖分類號】R145 【文獻標識碼】A 【文章編號】1674-7526(2012)04-0125-01
1 醫學檢驗的進展
1.1 分子生物學技術的應用:分子生物學的進展給檢驗醫學帶來了巨大的變化，使得檢驗醫學也從細胞水平進入了分子水平。將分子生物學技術應用到臨床檢驗診斷學，對疾病診斷深入到基因水平，稱為基因診斷。基因診斷技術主要包括核酸分子雜交技術、聚合酶鏈式反應(PCR)技術、基因多態性分析技術、單鏈構象多態性(SSCP)分析技術、熒光原位雜交染色體分析(FISH)技術、波譜核型分析(SKY) 技術以及蛋白質組技術等。
1.2 生物芯片技術:基因芯片的概念現已泛化到生物芯片(biochip)、微陣列(micr oar ray)、DNA 芯片(DNA chip)，甚至蛋白芯片。基因芯片集成了探針固相原位合成技術、照相平板印刷技術、高分子合成技術、精密控制技術和激光共聚焦顯微技術，使得合成、固定高密度的數以萬計的探針分子以及對雜交信號進行實時、靈敏、準確的檢測分析變得切實可行。
1.3 流式細胞儀的應用:流式細胞儀(FCM) 有別于普通細胞計數儀的方面在于它不僅能夠進行細胞計數和簡單的三分群或五分群，而且能夠對細胞亞型進行檢測。臨床上，FCM 主要應用于免疫學和血液病學方面。它克服了傳統免疫技術難以準確定量的不足，可應用于外周血T 淋巴細胞亞群的測定，對器官移植后的排斥反應進行監測；用于肺泡灌洗液中T 淋巴細胞亞群的測定， 能夠快速、準確的測定細胞表面抗原的表達，為多種肺部疾病的診斷和發病機制提供重要信息。FCM 還可同時檢測T 細胞總數、Th 細胞和Ts 細胞，結果準確、報告迅速，國外已用來進行HIV 的常規檢測。FCM 在血液病方面主要是對白血病進行分型，可以克服傳統免疫熒光鏡檢法中人為因素的干擾和細胞計數少等造成的誤差，使之更為快速和精確。FCM 還可進行淋巴瘤的免疫分型、白血病微小殘留病變和化療效果監測、骨髓移植和干細胞移植的監測等。用FCM 檢測活化血小板表面受體是近來血栓研究的一項重要技術。
1.4 發光免疫分析技術:臨床上，發光免疫分析技術主要應用于甲狀腺疾病相關免疫檢測、生殖內分泌激素檢測、心肌蛋白的檢測和貧血指標的檢測等。該技術以其靈敏度高(可達10- 18mo l/ L)、檢測速度快、操作簡便、所使用試劑對人體無危害的優點，成為非放射性免疫分析技術中最具有發展前景的方法之一。
1.5 現場即時檢驗(point o f care testing， POCT):隨著急救醫學的發展，在急診科對危重患者的救治中快速檢驗很有必要。這種需求刺激了相關科學和技術的進步，給予了現場快速檢驗的新生。
1.6 細菌耐藥檢測:由于抗生素的普遍使用，臨床病原菌對抗生素的耐藥情況越來越嚴重，并出現了ESBL、MRSA 等廣譜耐藥菌。因此，盡早選擇敏感的抗生素對控制感染和節約醫療成本至關重要。臨床微生物室不僅需要分離鑒定感染標本中的病原菌，而且應該進行藥物敏感實驗，為臨床醫生選擇抗生素提供依據。
1.7 自動散射比濁分析的應用:散射比濁分析儀主要檢測的是血漿、體液中的特定蛋白系列，包括免疫球蛋白系列、補體系統、急性時相反應蛋白系列、炎性反應蛋白系列、載脂蛋白系列、尿微量蛋白系列和小分子藥物等。這些蛋白成分的檢測，可為臨床提供有效的病理生理指標，作為臨床診斷、判斷治療效果和分析預后的依據。
2 醫學檢驗的臨床應用
臨床生物化學檢驗和試驗數據主要用于以下幾個方面: ①揭示疾病的基本原因和機制，如動脈粥樣硬化，糖尿病及代謝性疾病等；②根據發病機制，建立合理治療，如針對苯丙酮尿癥患者給予低苯丙氨酸飲食；診斷特異性疾病，如利用肌紅蛋白、肌鈣蛋白診斷心肌梗死； ③為某些疾病的早期診斷提供篩選試驗，如測定血中甲狀腺素和促甲狀腺素用以診斷新生兒先天性甲狀腺機能減退癥；④監測疾病的病情好轉、惡化、緩解或復發等，如利用肝功能試驗對肝臟疾患進行診斷和治療監測；⑤治療藥物監測。即根據血液以及其他體液中的藥物濃度，調整劑量，保證藥物治療的有效性和安全性；⑥輔助評價治療效果，如測定血中癌胚抗原含量監測結腸癌的治療效果；⑦遺傳病產前診斷，降低出生缺陷病的發病率。
臨床微生物學是檢驗醫學的亞專業之一，其綜合了臨床醫學、病原生物學和免疫學、臨床抗生素學和醫學流行病學等幾方面的知識和技能，對感染性疾病進行快速、準確的診斷，密切結合臨床提出及時有效的治療方案，防止微生物產生耐藥性和醫院內感染的發生。
綜上所述，醫學檢驗在臨床醫學中有著不可替代的作用。①醫學檢驗的目的就是研究人體血液、體液、分泌物和排泄物中的致病因子，通過檢測這些致病因子的量和活性的變化而推斷疾病的發生發展來輔助臨床醫師準確判斷疾病。②醫學檢驗的結果是支持診斷、鑒別診斷，甚至是確診的主要依據，臨床醫生診斷治療疾病和判斷預后的途徑就是熟知檢驗知識。
3 總結
檢驗醫學的發展，不僅是循證醫學的必然要求，使醫療行為更為科學和經濟，也將可能為前瞻性的預防措施的實施提供依據。隨著新的儀器及方法的擴展，檢驗醫學在臨床生化、微生物學、血液學及免疫學等多個分支出現了一些新的檢驗項目與技術，使針對患者的臨床治療更為合理和快速。
醫學檢驗在臨床醫學中有著不可替代的作用。①醫學檢驗的目的就是研究人體血液、體液、分泌物和排泄物中的致病因子，通過檢測這些致病因子的量和活性的變化而推斷疾病的發生發展來輔助臨床醫師準確判斷疾病。②醫學檢驗的結果是支持診斷、鑒別診斷，甚至是確診的主要依據，臨床醫生診斷治療疾病和判斷預后的途徑就是熟知檢驗知識。
4 參考文獻
【關鍵詞】老年醫學；成功老化；綜合評估；老年共病；心血管病
作者：范利（解放軍總醫院，北京100853）
我國社會正面臨人口老齡化日益加重的趨勢。根據中國老齡事業發展“十二五”規劃的報告，從2011年到2015年，全國60歲以上老年人將由1.78億增加到2.21億，平均每年增加老年人860萬；老年人口的比重將由13.3%增加到16.0%。與此同時是家庭小型化、空巢化趨勢的逐年增長，這將勢必使社會醫療、養老保障的需求迅猛增加。因此，發展現代老年醫學在中國勢在必行。然而，目前我國大多地區的老年保健醫學體系仍停留在以單純疾病診治為主的傳統專科模式，缺乏現代老年醫學知識理念。老年科醫務人員缺乏系統規范的老年多學科系統訓練。因此，推廣現代老年醫學理念、更新老年保健醫學知識是應對人口老齡化嚴峻挑戰的當務之急。
1轉變老年保健醫學服務理念和模式
老年保健醫學的服務理念由老年健康的定義和老年疾病的特點所決定。1996年，中華醫學會老年醫學分會了我國健康老年人的標準，包括骨關節活動基本正常，無神經系統疾病，無高血壓、冠心病及其他器質性心臟病，無慢性肺部功能不全，無肝腎疾病、內分泌代謝疾病、惡性腫瘤，還要有一定的視聽能力、學習能力、記憶能力，情緒穩定，能恰當對待家庭和社會人際關系及具有社交能力。近年來，國內、外學者更多使用成功老化的概念[1，2]。因老化是排除了疾病因素以外，隨年齡增長不可避免而發生的生理、社會和認知功能下降的狀態。成功老化是指生理功能、認知功能正常，無抑郁，具有良好社會支持的狀態。能夠獲得成功老化的老年人，就可以積極享受生活，維持身體功能和身心健康、避免疾病。成功老化不一定沒有疾病；對于患有老年疾病也可通過多方面的干預幫助其達到成功老化。近年來，老年醫學領域的研究更加強調評估老年健康的標準應側重于功能而不是疾病。
老年疾病的管理亦有不同于成年人疾病管理的特點。老年人常同時患有多器官疾病，合并多種并發癥，疾病表現不典型[3]。在治療方案的選擇方面，目前針對許多疾病指南的研究證據大多來源于成年人的研究結果，缺少針對老年人生理特點的疾病診斷標準和治療方案。老年人患有的常見慢性疾病大多難以徹底治愈，致殘率較高，導致老年人生活自理能力下降，影響老年人的生活質量。
因此，當代老年醫學的理念是全面關注老年人的健康，維持老年人的功能，降低不可治愈的疾病引起的機體不適，提高生活質量。老年保健醫學的服務模式也應隨之轉變。服務目標除了傳統的防治疾病外，更應強調維持老年生理、認知功能和心理康復治療，給予老年人更多的社會支持和康復照料，促進老年獨立自主地生活。在處理老年疾病問題時需要多學科團隊綜合評估病情，明確患者每次就診需要解決的主要問題，根據預期存活壽命和保證老年生活質量確定綜合、個體化的治療方案。老年保健醫學的服務對象應由傳統的“患者”擴展到所有老年人。老年保健醫學服務的內容不應局限于“治病”，還應該給老年人提供健康教育、體檢和健康咨詢。老年醫學服務、管理機構應與社區衛生機構聯合，建立基于計算機技術的社區老年健康服務管理體系；開展多學科合作服務模式和全科醫生培訓；應根據老年的不同年齡段制定具有不同側重點（幫助老人成功老化、防治慢病、給予老年人臨終關懷）的管理策略，建立動態的、終生的醫學管理模式。
2重視老年綜合評估
老年健康的現代概念和老年疾病的特點決定了老年綜合評估是老年醫學的核心技術和核心內容[4]。它通過由老年科醫生為主導，組織藥劑師、營養師、心理科醫生、康復科醫生、護理人員等多學科團隊對老年人在醫學、功能、心理和社會等方面存在的問題和需求進行評估，達到制定有針對性的干預策略、判斷療效和預后、合理安排醫療和長期護理服務的目的。老年綜合評估的內容涵蓋醫學問題、軀體功能（包括日常生活能力評估、跌倒評估）、認知情緒問題（包括癡呆、譫妄、抑郁和焦慮）、社會支持、環境因素、信仰醫療意愿等多維度。醫學問題里又包括老年合并多種疾病的診斷和管理、多重用藥問題、老年綜合征（跌倒、癡呆、抑郁、睡眠障礙、疼痛、營養不良、尿失禁）的評估。通過開展老年綜合評估，對于醫療機構可以減少對醫院資源的占用，提高成本效益比；明確患有多種疾病的老年人需要解決的主要問題，及時轉診、出院。對于醫護人員能夠避免漏診、誤診，改善治療效果，提高護理質量；對于老年人，尤其是老年患者可以提高生活質量，延長老年人家中居住時間，降低慢性病導致的死亡率，減少殘疾、促進康復，減少醫療費用[5，6]。目前，國外對于社區的老年人和住院的腫瘤患者、心血管疾病患者、消化系統疾病患者等已開展了大量有關老年綜合評估的研究報道。有研究表明開展老年綜合評估可以降低近期老年人死亡率，延長家中居住時間[7]。
改善軀體和認知功能。澳大利亞的研究開展了邊遠地區在線老年綜合評估系統的使用[8]。我國已有關于社區開展老年綜合評估的研究報道，以醫院為基礎的老年綜合評估研究剛剛起步。目前我國尚未見到有關在線、遠程老年綜合評估的報道。未來還需要開展針對我國醫療背景和文化背景下老年綜合評估量表的研究，評價特異性量表是否較普適性量表作用更佳。應擴大老年綜合評估的應用范圍，對住院患者、門診患者和社區老年人開展不同側重點的老年綜合評估。采用隨機對照試驗比較不同量表的有效性及其作用，建立基于計算機技術的遠程評估系統和隨訪、干預、管理體系也將是老年綜合評估研究的發展方向。
3重視老年共病問題
老年共病是指老年患者中同時患有≥2種慢性疾病的現象，不同研究表明老年共病在老年人中的發生率達55%～98%[9]。最常見的合并疾病是高血壓合并糖尿病和高血壓合并腦卒中。一項亞洲研究報道[10]，老年人中的四種最常見的合并疾病類型是（1）心血管病+代謝綜合征；（2）關節+肺+眼部疾病；（3）精神+神經系統疾病；（4）消化系統+腫瘤。高齡、女性、社會地位低者共生疾病發病率增高。目前，老年共病的危險因素不明，遺傳背景、生物學因素（血壓、血脂、心理因素）、生活方式、環境因素（空氣污染、社會環境）可能都參與了老年共病的發生。老年共病的不良后果是導致機體機能和生活質量下降，醫療費用增加。因此，老年共病現象是老年保健醫學研究面臨的主要挑戰之一。
目前關于老年共病如何發生、發展，在同一個體發生的顯著不相關的共生疾病的機制是什么，在這一事件鏈發生之前早期識別手段，以及減少或阻止多種共生疾病的有效措施有哪些，還都沒有定論。因此，老年共病問題研究的未來方向是探討多種共生疾病的危險因素和病理機制，探討生命階段、人格、焦慮與共病發生和進展的關系，研究老年共病的早期診斷技術、疾病預防策略、新型護理模式。在老年保健醫學管理層面，探討針對共生疾病的健康護理模式和保健醫療機構，建立以老年科醫師為主、多學科專業科室、專家協作的老年整體醫學模式、和將醫療部門+社會服務機構整合的持續醫學模式將有助于減少老年共病對社會、老年個體帶來的不良影響。
4重視老年多重用藥問題
隨著年齡的增長，老年多重用藥問題變得更為突出和復雜。因為老年人的藥物使用適應證和藥物劑量均可能與成年人的標準不同；且老年人常罹患多種慢性疾病，因此，老年人的用藥管理策略應結合老年保健機構、內科醫師、藥師、護理人員多方意見，滿足老年人的個性化需求[11]。一項研究顯示[12]，根據Beers標準，老年不合理用藥的比例在23.3%，女性、過多給藥、反復就診與不合理用藥顯著相關。
還有研究發現，面對臨床醫師、藥師和其他人員或宣傳途徑推薦的藥物，多數老年人更加信任從內科醫師與藥師處獲得的藥品有效性及其藥物價格的信息；因此，臨床醫師和藥師的合理呼吁有助于改善價格因素所致的藥物依從性差的現象[13]。
5掌握常見老年疾病防治面臨的新挑戰
基于目前我國的社會經濟條件和醫療條件，防治老年常見疾病仍是老年醫學工作者的主要任務，因此，掌握常見老年疾病的研究進展和熱點對于提高老年保健醫學水平、延長老年患者的平均壽命具有重要意義。
高血壓是老年人中最常見的慢性疾病。根據美國2011年最新統計數據[14]，60歲以上的高血壓人群的治療率78.4%，控制率僅48.0%。中國高血壓患者合并腦卒中的發生率遠遠高于西方人，心血管死亡率及總死亡率高于同齡正常人，常伴發動脈粥樣硬化、癡呆、糖尿病、心肌肥厚、心律失常、心力衰竭和腎功能衰竭[15]。目前對于高血壓病防治的理念是越早進行綜合評估危險因素、亞臨床靶器官損害及臨床疾病，越早干預，獲益越大。高血壓防治面臨的挑戰和機遇是（1）如何早期識別高血壓，早期預防；（2）如何開展有效社區防治；（3）開發血壓檢測器材和動態血壓實時傳送技術，進行有效的血壓管理，保證血壓達標；（4）如何幫助老年人實現健康的生活方式；（5）開發基于計算機技術的實踐——血壓管理“云服務”。不但可收集海量的臨床數據（心血管風險、資源消耗、生活質量改善），為臨床治療與管理大樣本患者群體提供技術平臺，還可為臨床研究、進行長期隨訪奠定基礎。
缺血性心臟病或腦卒中也是危害老年人健康的常見疾病。心血管病是美國的首位死亡原因（死亡80萬/年），美國心血管病的醫療費用是4440億/年[14]。在我國，每年有250萬新發卒中病例和750萬卒中生存患者，腦卒中超過心臟疾病，是中國老年的首位致死、致殘原因。
無論在男性、女性，心血管疾病的發生均隨年齡增長而增加。肥胖、高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇、高甘油三酯血癥在男性發生率分別為36.67%、30.09%、67.43%和26.69%；在女性的發生率分別為29.77%、24.79%、63.98%和23.62%[15]。老年保健醫學研究在缺血性心臟病和腦卒中領域面臨的挑戰和機遇[16]是幫助老年評估、干預高血壓、糖尿病、心房顫動、缺乏體育活動及吸煙等心、腦血管病的危險因素，建立卒中單元，組織卒中后隨訪、康復訓練，開展健康宣教，積極檢測和管理血壓，建立適合我國國情的卒中醫療質量管理與控制體系。
我國2型糖尿病在60～70歲的患者男性和女性的發生率分別為18.1%和20.3%，在超過70歲的患者中這一比例分別達到21.8%和22.0%[17]。但2型糖尿病的早期診斷率低，不足40%。糖尿病患者合并心血管危險因素高血壓、高血脂比例顯著增多，但“三高”控制率低于15%，而且新型糖尿病藥物尚不能有效降低糖尿病發病率。老年醫學工作者在糖尿病防治領域面臨的挑戰是加強糖尿病的標準化管理；推動如何將指南研究進展迅速轉化為社區實踐；重視糖尿病篩查，開發早期篩查工具；幫助老年人進行生活方式干預，建立多學科管理模式；還有與專科研究人員配合推動新型糖尿病藥物的開發。
關鍵詞：醫學檢驗 進展 臨床
醫學檢驗是一門多學科交叉，相互滲透的新興學科。近年來，隨著科學和醫療衛生事業的發展，人們對疾病的認識越來越深入。為了準確診斷疾病，為臨床治療提供科學依據，檢驗工作者必須做出更準確的檢驗結果協助臨床診斷和鑒別診斷各種疾病。醫學檢驗范圍十分廣泛，其中有臨床生化檢驗、臨床微生物檢驗、免疫學、寄生蟲學、形態學、血清學檢驗。
1醫學檢驗的進展
1.1分子生物學技術的應用。分子生物學的進展給檢驗醫學帶來了巨大的變化，使得檢驗醫學也從細胞水平進入了分子水平。將分子生物學技術應用到臨床檢驗診斷學，對疾病診斷深入到基因水平，稱為基因診斷。基因診斷技術主要包括核酸分子雜交技術、聚合酶鏈式反應（PCR）技術、基因多態性分析技術、單鏈構象多態性（SSCP）分析技術、熒光原位雜交染色體分析（FISH）技術、波譜核型分析（SKY）技術以及蛋白質組技術等。
1.2生物芯片技術。基因芯片的概念現已泛化到生物芯片、微陣列、DNA芯片，甚至蛋白芯片。基因芯片集成了探針固相原位合成技術、照相平板印刷技術、高分子合成技術、精密控制技術和激光共聚焦顯微技術，使得合成、固定高密度的數以萬計的探針分子以及對雜交信號進行實時、靈敏、準確的檢測分析變得切實可行。
1.3流式細胞儀的應用。流式細胞儀（FCM）有別于普通細胞計數儀的方面在于它不僅能夠進行細胞計數和簡單的三分群或五分群，而且能夠對細胞亞型進行檢測。臨床上，FCM主要應用于免疫學和血液病學方面。它克服了傳統免疫技術難以準確定量的不足，可應用于外周血T淋巴細胞亞群的測定，對器官移植后的排斥反應進行監測；用于肺泡灌洗液中T淋巴細胞亞群的測定，能夠快速、準確的測定細胞表面抗原的表達，為多種肺部疾病的診斷和發病機制提供重要信息。FCM還可同時檢測T細胞總數、Th細胞和Ts細胞，結果準確、報告迅速，國外已用來進行HIV的常規檢測。FCM在血液病方面主要是對白血病進行分型，可以克服傳統免疫熒光鏡檢法中人為因素的干擾和細胞計數少等造成的誤差，使之更為快速和精確。FCM還可進行淋巴瘤的免疫分型、白血病微小殘留病變和化療效果監測、骨髓移植和干細胞移植的監測等。用FCM檢測活化血小板表面受體是近來血栓研究的一項重要技術。
1.4發光免疫分析技術。臨床上，發光免疫分析技術主要應用于甲狀腺疾病相關免疫檢測、生殖內分泌激素檢測、心肌蛋白的檢測和貧血指標的檢測等。該技術以其靈敏度高（可達10～18mol/L）、檢測速度快、操作簡便、所使用試劑對人體無危害的優點，成為非放射性免疫分析技術中最具有發展前景的方法之一。
1.5現場即時檢驗。隨著急救醫學的發展，在急診科對危重患者的救治中快速檢驗很有必要。這種需求刺激了相關科學和技術的進步，給予了現場快速檢驗的新生。
1.6細菌耐藥檢測。由于抗生素的普遍使用，臨床病原菌對抗生素的耐藥情況越來越嚴重，并出現了ESBL、MRSA等廣譜耐藥菌。因此，盡早選擇敏感的抗生素對控制感染和節約醫療成本至關重要。臨床微生物室不僅需要分離鑒定感染標本中的病原菌，而且應該進行藥物敏感實驗，為臨床醫生選擇抗生素提供依據。
1.7自動散射比濁分析的應用。散射比濁分析儀主要檢測的是血漿、體液中的特定蛋白系列，包括免疫球蛋白系列、補體系統、急性時相反應蛋白系列、炎性反應蛋白系列、載脂蛋白系列、尿微量蛋白系列和小分子藥物等。這些蛋白成分的檢測，可為臨床提供有效的病理生理指標，作為臨床診斷、判斷治療效果和分析預后的依據。
2醫學檢驗的臨床應用
臨床生物化學檢驗和試驗數據主要用于：①揭示疾病的基本原因和機制，如動脈粥樣硬化，糖尿病及代謝性疾病等；②根據發病機制，建立合理治療，如針對苯丙酮尿癥患者給予低苯丙氨酸飲食；診斷特異性疾病，如利用肌紅蛋白、肌鈣蛋白診斷心肌梗死；③為某些疾病的早期診斷提供篩選試驗，如測定血中甲狀腺素和促甲狀腺素用以診斷新生兒先天性甲狀腺機能減退癥；④監測疾病的病情好轉、惡化、緩解或復發等，如利用肝功能試驗對肝臟疾患進行診斷和治療監測；⑤治療藥物監測。即根據血液以及其他體液中的藥物濃度，調整劑量，保證藥物治療的有效性和安全性；⑥輔助評價治療效果，如測定血中癌胚抗原含量監測結腸癌的治療效果；⑦遺傳病產前診斷，降低出生缺陷病的發病率。
臨床微生物學是檢驗醫學的亞專業之一，其綜合了臨床醫學、病原生物學和免疫學、臨床抗生素學和醫學流行病學等幾方面的知識和技能，對感染性疾病進行快速、準確的診斷，密切結合臨床提出及時有效的治療方案，防止微生物產生耐藥性和醫院內感染的發生。
3 醫學檢驗的局限性分析
3.1 非連續性的檢驗與疾病的不斷變化性之間存在矛盾。檢驗是一時的行為、是非連續性的反映，所檢查的結果只表現了疾病的瞬間；始終難以消除的是檢驗所具有的點的表現力與疾病變化的線的連續性之間的矛盾。因此，絕不能將檢驗的結果看成是疾病變化的全過程。
3.2 同一項檢驗結果有可能是這種病也可能是那種病。如果檢驗出來的癥狀與患者所患疾病是相一致的，那么根據檢驗的結果診斷疾病就不會出現差錯，但往往存在同一項檢驗結果為多項疾病所共有的情況，X光線表現的特征就可見于完全不同的疾病。
3.3 醫學檢驗的危險性。因病理檢驗需從患者身體摘取病變組織，因而危險性會時常降臨，除非患者有嚴重的病情，離開這些檢驗結果就難以弄清病因，這樣才能進行病理檢驗。
4總結
醫學檢驗是醫療科技高度發達的情況下臨床醫師在診斷疾病過程中所依賴的重要手段，但鑒于檢驗結果的影響因素復雜多變。因此，需要提高檢驗師、護士和臨床醫師的責任意識和專業技術水平是醫療機構利用現代醫療科技正確診斷和治療疾病的重要途徑。
【摘要】 為彌補解剖結構圖像（CT， MRI， B超等）和功能圖像（SPECT， PET等）的各自不足，醫學圖像融合技術應運而生，并且有了較大發展. 本文從三方面綜述了近年來有關醫學圖像融合技術研究的最新進展，認為在醫學影像設備的發展中，功能圖像和解剖圖像的結合是一個發展趨勢，在腫瘤的精確定位、早期檢測和診斷中將發揮重要的作用.
【關鍵詞】 診斷顯像；圖像融合
0引言
醫學影像學是臨床診斷信息的重要來源之一. 根據醫學圖像所提供的信息內涵，可將醫學影像分為兩大類： 解剖結構圖像（CT， MRI， B超等）和功能圖像（SPECT， PET等）. 這兩類圖像各有其優缺點： 功能圖像分辨率較差，但它提供的臟器功能代謝信息是解剖圖像所不能替代的；解剖圖像以高分辨率提供了臟器的解剖形態信息（功能圖像無法提供臟器或病灶的解剖細節），但無法反映臟器的功能情況.
目前這兩類成像設備的研究都已取得了很大的進步，一方面，雙方都在逐步彌補自身弱點，如MR的功能成像開發以拓展其功能，SPECT， PET新型晶體開發以增強自身的空間分辨率；另一方面，雙方均在不斷地增強自身強項，如MR開發不同新型成像序列，CT的螺旋層數不斷增加，PET的晶體數目越來越多. 這使得各自圖像的空間分辨率和圖像質量有很大的提高，但由于成像原理不同所造成的圖像信息局限性，使得單獨使用某一類圖像的效果并不理想，且進展緩慢，往往事倍功半. 由于上述原因，醫學圖像融合技術應運而生［1］.
1圖像融合（image fusion）技術的內涵
圖像融合是指將多源信道所采集到的關于同一目標的圖像經過一定的圖像處理，提取各自信道的信息，最后綜合成同一圖像以供觀察或進一步處理［2］. 簡單來說，醫學圖像融合就是將解剖結構成像與功能成像兩種醫學成像的優點結合起來，為臨床提供更多、更準確的信息. 其最終結果是1＋1>2.
20世紀90年代以來，醫學圖像融合技術隨著計算機技術、通訊技術、傳感器技術、材料技術等的飛速發展而獲得重大發展，經歷了異機圖像融合和同機圖像融合兩個階段.
2異機圖像融合
2.1異機圖像融合的研究內容在同機融合顯像設備沒有出現以前，圖像融合的研究僅限于異機圖像融合. 最初其研究內容僅限于相同或不同成像模式（imaging modality）所得圖像經過必要的幾何變換，空間分辨率統一和位置匹配后，進行疊加獲得互補信息，增加信息量. 而現在，異機圖像融合的研究范圍包括： 圖像對位、融合圖像的顯示和分析，利用從對應解剖結構圖像（MRI， CT）獲取的先驗信息對發射型數據（SPECT， PET）做有效的衰減校正、數據重建等［3］.
2.2異機圖像融合的基本方法按圖像融合對象的來源可分為同類圖像融合（innermodality，如SPECTSPECT， CTCT等等）和異類圖像融合（intermodality，如SPECTCT， PETMRI， MRICT， MRB超等). 按圖像融合的分析方法可分為同一患者的圖像融合、不同患者間的圖像融合和患者圖像與模板圖像融合. 按圖像融合對象的獲取時間可分為短期圖像融合(如跟蹤腫瘤的發展情況時在1~3 mo內做的圖像進行融合)和長期圖像融合(如進行治療效果評估時進行的治療后2~3 a的圖像與治療后當時的圖像進行融合). 臨床工作人員根據自己的研究目的不斷設計出更多的融合方式.
2.3異機圖像融合的主要技術圖像融合的步驟大致為： 特征提取，設計誤差評估方法，對圖像數據進行處理使誤差最小，將變換后的圖像數據進行對位和綜合顯示，分析綜合數據. 其中對位技術是圖像融合的關鍵和難點［4］.
2.3.1特征提取特征提取可分為內部特征提取和外部特征提取內部特征主要是人體解剖結構特征，如顱骨、脊柱、胸骨、肋骨、關節；膈下軟組織，如脾、肝、腎等等. 外部特征是為進行融合處理而特制在兩幅圖像上均可見的體表標記物. 據文獻報道使用的外標志物有進行腦圖像融合的頭罩、牙環，胸部、腹部圖像融合采用的背帶，四肢圖像融合采用的支架，甚至顱骨嵌入螺釘等等. 采用內部特征的優點是不需要對患者做預處理，可進行多次融合方法分析，缺點是難以實現融合自動化處理，需要人工干預，融合的精確性往往與經驗有關. 外部特征的優點是特征明確，易于進行計算機自動處理，缺點是預處理復雜，并且由于而引起的臟器與體表標記之間的位移誤差難以避免.
2.3.2誤差評估方法常用的有基于相似度的誤差評估方法(以相似度最大為最優)和基于距離的誤差評估方法(以距離最小為最優).
2.3.3圖像處理圖像預處理： 對于有條件的圖像進行重新斷層分層(reslice)以確保圖像在空間分辨率和空間方位上的大體接近. 幾何變換： 主要包括尺度變換、平移、旋轉等.
2.3.4圖像的對位將處理好的圖像按誤差最小的原則進行對位. 按外部特征進行對位的方法以兩幅圖像上的特征點配準為對位成功. 按內部特征進行圖像對位法主要有兩種：圖像分割配準和像素特征配準［5］.
圖像分割配準法分為曲線法和表面法，在目前實際應用中較多采用. 因分割算法通常是半自動的，需人為參與，其配準的精度受限于分割的精度. 理論上此法可用于全身各部位的配準，但現在常用于神經系統成像和矯形外科成像. 曲線法是將一些具有幾何特征的線條（如脊線）或柵格提取出來進行配準. 但是，曲線法要求圖像有較高分辨率，以便提取幾何特征. 表面法的代表算法是“頭帽法”： 從一幅圖中提取一組輪廓點作為“帽子”，從另一幅圖中提取表面模型作為“頭”，然后使用Powell搜索算法（使帽點和頭表面間的距離平均平方和最小）來確定變換關系. 采用表面匹配技術可以對SPECT和PET的心臟圖像進行了對位融合.
表面配準算法不僅用于3D剛性（rigid）變換，而且可用于3D彈性（elastic）變換，從而為一些組織器官的配準，如心臟、肝臟、肺等，提供了可能性. 但這種方法與其他基于組織分割的算法一樣，配準精度受限于組織分割的精度. 近年來，由于分割算法的復雜程度降低、自動化程度提高以及斜面匹配技術在計算距離變換上的優勢，此法被普遍應用. 表面配準法主要應用于PETMR圖像的配準，由于SPECT圖像的邊界模糊，不宜使用此法. 像素特征配準法［6］： 像素特征配準法與其他內部特征配準方法不同之處在于，他是以圖像灰度為配準依據，不需要對圖像原始數據進行預歸納或預分割，其常用算法有主軸矩配準、全圖像信息配準和圖譜法配準. 主軸矩配準： 是將圖像灰度內容轉換為數量和方向的幾何表示. 目前大多是從零階及一階矩中計算出圖像的質心及主軸，再通過平移和旋轉使兩幅圖像的質心和主軸對齊，達到配準目的. 此法對于數據缺失比較敏感，細節丟失或形狀的病理性改變均會影響配準結果. 但此法實現了自動化，且十分快捷，易于移植，目前多用于粗配準. 全圖像信息配準： 是在配準全過程中使用全部圖像信息，使用的算法有區域相似性測量法、最大互信息法、相關法、聯合熵法、條件熵法等. 此方法適用性最廣，它不象其他內部特征法那樣需先進行灰度圖像的信息壓縮提取，而是在配準過程中利用所有可獲得的信息. 圖譜法： 用于患者間的圖像配準同一解剖結構的形狀、大小、位置都會因解剖和生理上的個體差異有很大不同，這就使患者間的圖像配準問題成為當今醫學圖像分析中的最大難題. 因此就要有一個詳細標記人體各個解剖位置的標準化圖譜. 用圖譜法對兩個患者的PET或MRI圖像進行比較時，首先把二者的圖像都映射到一個標準化的圖譜空間去，然后在此空間中進行比較. 使用內部特征定位不需外加定位裝置，但要求兩幅圖像要有相似結構或共同特征才可進行匹配. 定位的精確度是由具體的算法來決定的.
2.3.5融合數據的分析以某種算法將融合圖像數據綜合顯示并做定量分析. 有些影像學工作者提出了如融合圖像中像素CT值/SPECT計數等數值分析方法，但由于圖像融合技術研究時間較短，各種融合數據對臨床的指導意義有待進一步檢驗確定.
融合圖像有多種直觀的顯示方法. 常用的有斷層顯示法和三維顯示法. 融合圖像的顯示往往以某個圖像為基準，該圖像用灰度色階顯示，另一個圖像迭加在基準圖像上，用彩階顯示［7］： ① 斷層顯示法： 對于某些（得到原始數據）圖像融合，可以將融合的三維數據以橫斷面、冠狀面和矢狀面斷層圖像同步地顯示，便于觀察者進行診斷. 這是融合圖像最常用的顯示方法. 這種顯示要求觀察者對于圖像三維層面的特征有豐富的經驗； ② 三維顯示法： 將融合的三維數據以三維圖像的形式顯示使觀察者可更加直觀地觀察病灶的解剖位置，在外科手術設計和放療計劃制定中有重要的意義.
2.4異機圖像融合的現狀目前對于剛性組織的對位已基本解決，如腦部異機圖像融合［8］，而對于非剛性組織（如腹部）的對位有待進一步研究. 因此在圖像對位技術上目前尚未找到一種確保完全、通用、有效的方法.
3同機圖像融合
同機圖像融合是伴隨著同機顯像設備的發展而發展的. 1991年，Hasegawa等［9，10］人首先提出了同機圖像融合設備的設想. 1999年，通用電器公司(GE)推出了全球第一臺醫用同機圖像融合設備Hawkeye，它將XCT球管、探測器及放射性核素探頭裝在同一旋轉機架上，患者可同時進行CT和SPECT檢查. 得到的X線圖像不僅可以用來與SPECT圖像進行融合，還可以通過不同軟組織及骨骼對X線與γ光子的不同衰減比例因子，由CT值計算線性衰減系數，進行SPECT的衰減校正. 由于這一臺劃時代設備的出現，使得圖像融合技術發生了根本性的變化.
由于圖像融合設備顯像過程中，患者同時進行兩種不同的檢查，其變化由計算機精確控制，且不同顯像間的時間間隔非常短暫，從根本上解決了異機圖像融合中的最大難題：對位技術的準確性. 在CT與SPECT圖像融合的領域內，它具有了所有異機圖像融合的優勢，而且實現過程更為簡單，并廣泛應用于臨床醫學的各個領域［11］. 因此，這一設備從產生之日起，就對影像醫學特別是影像核醫學產生了革命性的影響. 目前已廣泛應用于國內、外影像醫學臨床診斷.
在Hawkeye之后，GE公司、西門子公司及飛利浦先后推出了第二代圖像融合設備： PET/CT［12］，其功能在Hawkeye基礎上更進一步，定位更加準確，診斷準確性進一步提高. 目前國內有此設備十余臺.
相比PET/CT，PET/MR的研究更加令影像醫學工作者期待. PET/MR除具有所有PET/CT的優點外，還可以提供更多的軟組織信息，其提供的組織信息可應用于高精度的PET圖像衰減校正，從而進一步提高圖像質量和空間分辨率. 目前，美國將PET晶體置于MR內部，已研制出一種新型的PET/MR，并已獲得了大鼠腦部同機融合圖像［13］，相信PET/MR很快將進入臨床.
4展望
總之，在醫學影像設備的發展中，功能圖像和解剖圖像的結合是一個發展趨勢，而圖像融合的潛力在于綜合處理應用這些成像設備所得信息以獲得新的有助于臨床診斷的信息［14］，在腫瘤的精確定位、癌癥的早期診斷和治療中發揮重要的作用. 隨著功能成像設備和解剖成像設備雜交技術的出現，圖像融合技術將得到進一步的發展，給臨床診斷帶來一場新的變革.
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[關鍵詞] 胃癌；癌胚抗原；血清胃蛋白酶原；胃泌素-17
[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）05（b）-0010-03
[Abstract] Gastric cancer is a common malignant tumor，which is characterized by high incidence，high malignancy and poor prognosis of the patients，most of patients have reached the middle and advanced period when confirmed，with poor curative effect.Therefore，the early diagnosis and treatment are the key to reduce the mortality rate of gastric cancer and prolong the life time.But early gastric cancer is lack of specific clinical symptoms and signs，and it is difficult to distinguish benign gastric diseases.At present，the main methods in clinic diagnosis of gastric cancer are by pathology and endoscopy，which will be in a certain damage to patients and is not conducive to carry out screening of early gastric cancer.The serum tumor marker in clinical detection is a painless，non-destructive，simple and quick way，as a noninvasive method it has been used in the diagnosis of tumors and payed attention to by medical researchers.This paper mainly discusses the value of carcinoembryonic antigen，serum pepsinogen and gastrin-17 in diagnosing gastric cancer.
[Key words] Gastric cancer；Carcinoembryonic antigen；Serum pepsinogen；Gastrin-17
胃癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，大多數患者在發現后已經屬于中晚期，預后較差、生存期較短[1]。因此，盡早診斷與治療對改善患者預后具有非常重要的價值，建立一種敏感度高、便捷的動態監測方法是關鍵。血清腫瘤標志物檢測方法在臨床中受到廣泛的重視，其主要檢查對象有癌胚抗原、酶、腫瘤相關抗原、致癌產物以及同工酶等，這些物質或者是腫瘤細胞直接釋放進入血液，或者是腫瘤細胞對非腫瘤細胞產生誘導而合成的物質，在胃癌的診斷和預后判斷中同樣具有重要價值。
1 臨床中常用的血清腫瘤標志物
胃癌血清標志物對于疾病的診斷以及預后判斷具有關鍵意義，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）屬于細胞表面糖蛋白家族，是癌細胞膜上的結構蛋白，形成于細胞質后進入周圍體液當中，在胃癌、肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤的診斷中起到重要意義。作為一種高度糖化的糖蛋白，其糖鏈分子比例結構決定了CEA的性質。女性妊娠第2個月開始胎兒體內便能夠檢測到CEA的存在，普遍存在于消化系統中，從出生之后開始CEA的濃度逐漸下降。有研究報道CEA在胃癌患者的血清中呈現顯著上升的趨勢，如北京大學的一項研究提示CEA診斷胃癌的陽性率為37.7%[2-3]，但是也有文獻報道陽性率為20%左右。單獨進行CEA檢查的陽性率較低，敏感度也較差，臨床中多結合其他指標共同判斷。CA199則是一種大分子樣蛋白，也稱之為胃腸癌相關抗原，在多種腫瘤細胞表面呈現高表達[4]。CA199由腺癌細胞產生，通過胸導管進入到血液循環中，從而導致CA199在血清中的水平上升。常見的胃癌、胰腺癌、直腸癌等消化道腫瘤應用CA199具有較高的診斷價值[5-6]。
除了CEA與CA199外，臨床中常用的血清腫瘤標志物還有CA724、CA242以及CA50。其中CA724最早在乳腺癌肝臟轉移患者的病灶中被分離得到，屬于黏蛋白類抗原的一種。除乳腺癌外，人體卵巢癌、胃癌、結腸癌發生后均會出現水平上升的現象。CA724對于胃癌的敏感性特異性較高，是診斷胃癌非常重要的腫瘤標志物之一。國內有學者研究發現，應用CA724診斷腫瘤的靈敏度可達61%，特異性甚至超過96%[7]，對比其他類型的腫瘤標志物具有很大的優勢，被認為是診斷胃癌最為敏感的標準之一。CA242屬于唾液酸化糖脂類抗原，臨床中主要用于胃癌、結腸癌、肺癌的診斷。有數據結果顯示，相對于CEA或者CA199，CA242的陽性率最高可達37.9%[8-9]，對比良性組患者的差異顯著。有國外學者從抗人結腸癌或直腸癌細胞株的單克隆抗體中篩選得到對于結腸癌與直腸癌具有強烈反應，但是對血液淋巴細胞及骨髓瘤細胞的反應較輕的單克隆抗體，能夠識別出CA50抗原。CA50在人體各個器官中均有分布，因此不具有器官特異性。在胃癌診斷中的相關資料較少，國內有研究[10]提示，相同胃癌患者中CA50的檢查陽性率稍低于CA724及CA242。
2 血清基因標志物
胃癌多種因素共同作用下的產物，除了臨床中最常研究的癌基因與抑癌基因之外，其他如細胞周期調節因子、DNA修復因子等物質同樣與胃癌的發生具有關聯性。最早在20世紀70年代，國外學者發現腫瘤患者血液循環中游離DNA的濃度遠遠高于健康人，此后消化道腫瘤患者血液循環中的DNA水平作為判斷腫瘤惡性程度的重要指標[11-12]。但是僅僅依靠這一指標卻無法對腫瘤的部位與分期進行判斷，需進一步加強循環中基因突變的相關檢測才能夠得到更加有效的依據。以往的研究中，大多將消化道腫瘤的發生與多基因突變聯系起來，通過一系列的作用機制造成癌基因激活以及抑癌基因失活。近些年的研究[13-14]發現，基因甲基化以及組蛋白修飾等機制在胃癌的發生中同樣占據重要地位。基因甲基化指的是DNA中某節段中的碳原子被加入甲基，其對于DNA的序列與遺傳密碼不造成影響，屬于基因轉錄調控機制。如果抑癌基因中CpG島出現甲基化，則會造成基因失活[15-16]。將基因甲基化作為腫瘤標志物的優點在于有助于早期診斷，相對于蛋白標志物與RNA其存在更加穩定[17]。
3 血清胃蛋白酶原與胃泌素-17
血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的前體，在疾病發展中能夠反映出主細胞的數量，血清、胃液以及24 h尿液中均能夠被檢測到，分為 PGⅠ、PGⅡ兩個亞群。其中PGⅠ大量存在于胃體中，PGⅡ除胃體外，十二指腸及胃竇等部位也有存在[18-19]。血清PGⅠ水平的下降是發生萎縮性胃炎的重要標志，而萎縮性胃炎發展成為腸型胃癌的假說已經得到廣泛的認可，因此可以將其作為診斷胃癌、提示胃癌高危的重要指標。有日本學者[20]對居民進行血清PG的檢測，發現PGⅠ與PGⅠ/PGⅡ水平下降的胃癌發生率明顯高于正常人。胃泌素是人體消化道分泌的胃腸道激素之一，主要功能為調節消化道功能以及維持期結果的完整。有研究[11]發現，胃泌素-17（gastrin-17，G-17）在胃癌的發生與發展中具有重要作用，胃癌患者大多存在一定程度的高胃泌素血癥，在胃底、胃體癌中的發生率較高，浸潤性胃癌對比局限性胃癌患者的G-17水平也更高；本組研究中，觀察組患者的PGⅠ與PGⅠ/PGⅡ水平對比良性胃部疾病患者明顯要低，且G-17水平更高。同時，血清指標對于早期胃癌與進展期胃癌患者同樣具有較高的價值，值得進一步研究。
4 其他新型胃癌相關血清標志物
除上述標志物之外，隨著生物醫學的發展，越來越多的新型血清標志物被發掘。例如，于1997年被發現的生存素[21-22]，是凋亡抑制蛋白家族中最小的成員，可以通過依賴或非依賴方式抑制腫瘤細胞的凋亡，其組織表達具有明顯的特異性，健康人的組織中幾乎不可檢測到其表達，但是，幾乎所有的惡性腫瘤病灶中均能夠檢測到生存素高表達，且其含量與腫瘤的分化程度呈正相關。就文獻資料研究來看，生存素對胃癌患者的診斷集中在外周血液中mRNA轉錄量的檢測上。我國學者發現，良性胃炎患者外周血液中未見生存素轉錄，而胃癌患者中的轉錄率達到86%左右[23-24]，是非常具有潛力的腫瘤標志物之一。巨噬細胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1）屬于人轉化生長因子家族中的一員，在很多腫瘤患者體內呈現高表達現象。有研究[25]結果提示胃癌患者MIC-1的表達明顯高于胃良性疾病，且診斷敏感性優于CEA與CA199，對于判斷胃癌的治療效果、預測復發同樣具有重要意義。
總而言之，血清腫瘤標志物作為一種非介入性方法在胃癌的診斷和治療中起到重要作用。隨著研究的深入以及科學技術的發展，人們逐漸意識到血液檢驗也能夠檢測到腫瘤來源異常的DNA。同時，蛋白質組學理論及相關技術的興起與發展也為胃癌的臨床診斷提供了新的思路。介于基因變化與腫瘤細胞特異蛋白之間的直接聯系，未來的血清標志物檢測很可能向血清的基因、蛋白質組學的方向發展。
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