時(shí)間：2022-08-22 02:25:04
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1.1完善設(shè)備主數(shù)據(jù)ERP設(shè)備管理系統(tǒng)具有修改并記錄設(shè)備變更信息的功能，其主要包括使用部門、成本中心、內(nèi)部訂單、功能位置、房間名稱、設(shè)備狀態(tài)、設(shè)備變更時(shí)間、操作者等信息的變更。且設(shè)備編碼具有惟一性，系統(tǒng)可進(jìn)行多維度的設(shè)備查詢和定位。
1.2設(shè)備運(yùn)行記錄ERP設(shè)備管理系統(tǒng)具有記錄設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)及使用頻次、運(yùn)行時(shí)間、操作人員等運(yùn)行信息，據(jù)此統(tǒng)計(jì)運(yùn)行成本及確定設(shè)備維修保養(yǎng)周期。
1.3設(shè)備信息共享ERP設(shè)備管理系統(tǒng)可根據(jù)設(shè)備基礎(chǔ)信息數(shù)據(jù)，查詢設(shè)備歷史變更、設(shè)備使用情況及維修保養(yǎng)內(nèi)容，通過公司間閑置設(shè)備信息共享，實(shí)現(xiàn)閑置設(shè)備的再利用。中生集團(tuán)采用統(tǒng)一的編碼規(guī)則建立設(shè)備主數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了主數(shù)據(jù)統(tǒng)一、完整和一致，從而提高了系統(tǒng)數(shù)據(jù)質(zhì)量，降低了數(shù)據(jù)管理成本。
2設(shè)備的維修管理
ERP設(shè)備管理系統(tǒng)中的PM模塊是本系統(tǒng)中的一個(gè)功能子模塊，其主要包括一個(gè)維修工廠所有的維修工作，除了描述自身的特性參數(shù)外，還關(guān)聯(lián)了采購、倉儲、成本等模塊信息。每臺設(shè)備只有惟一的設(shè)備編號，根據(jù)此編號可查詢設(shè)備技術(shù)性能、參數(shù)、圖紙資料、安裝驗(yàn)收、缺陷及整改記錄，精確定位設(shè)備所在位置，為維修工作提供便利。設(shè)備維修主要分為故障性維修和計(jì)劃性維修，二者在系統(tǒng)中均以維修工作單的形式來完成，形成設(shè)備電子故障檔案，為管理層制定設(shè)備維修計(jì)劃和維修周期提供可靠依據(jù)。
2.1故障性維修
2.1.1內(nèi)部維修當(dāng)設(shè)備遇到故障時(shí)，使用部門在設(shè)備管理系統(tǒng)中通過故障通知單進(jìn)行故障報(bào)修;維修部門建立維修工作單，主要記錄設(shè)備維修所需要的材料和備件并對其審批，并根據(jù)庫存情況決定是否購買〔2〕。每個(gè)部件和零件都有一個(gè)物料號，系統(tǒng)記錄修理工序，更換備件清單、維修費(fèi)用、維修作業(yè)起止時(shí)間、維修人員和所用工時(shí)等。當(dāng)設(shè)備巡檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題和隱患，通過維修通知單記錄在系統(tǒng)中，避免了繁瑣的數(shù)字整理，提高了工作效率，降低了工作強(qiáng)度。根據(jù)需要系統(tǒng)可實(shí)時(shí)查詢設(shè)備的維修歷史。
2.1.2外委維修當(dāng)公司內(nèi)部無法自行完成維修保養(yǎng)工作時(shí)，維修人員將設(shè)備維修工作委托外部單位完成，并在系統(tǒng)中提出外委維修服務(wù)申請，審批后便可得到外委維修服務(wù)采購訂單，驗(yàn)收合格后進(jìn)行收貨，完成發(fā)票校驗(yàn)。系統(tǒng)可查詢設(shè)備對外維修歷史和費(fèi)用明細(xì)。
2.2計(jì)劃性維修為了確保設(shè)備長期穩(wěn)定運(yùn)行及減少設(shè)備故障，企業(yè)需要對運(yùn)行設(shè)備進(jìn)行定期的維護(hù)保養(yǎng)，即計(jì)劃性維護(hù)保養(yǎng)。根據(jù)設(shè)備類型不同，在ERP設(shè)備管理系統(tǒng)中制定相應(yīng)的維護(hù)計(jì)劃，確定維護(hù)周期和維護(hù)內(nèi)容。系統(tǒng)自動按維修計(jì)劃產(chǎn)生維護(hù)工作所需要的維修工作單，維修人員對設(shè)備進(jìn)行定期、定點(diǎn)的維護(hù)工作。根據(jù)日常維護(hù)工作情況，適時(shí)調(diào)整維護(hù)內(nèi)容和維護(hù)計(jì)劃〔1〕。計(jì)劃性維護(hù)工作與日常維護(hù)工作相結(jié)合，可減少故障停機(jī)，提高工作效率，從而減少因延誤生產(chǎn)而造成的人工成本和材料成本，確保設(shè)備處于完好狀態(tài)。
2.3設(shè)備維修報(bào)表設(shè)備維修后可在ERP設(shè)備管理系統(tǒng)中生成設(shè)備維修報(bào)表，根據(jù)此表可查閱設(shè)備的維修內(nèi)容、維修計(jì)劃、更換的備品備件和物料消耗明細(xì)及設(shè)備大修時(shí)間和次數(shù)、設(shè)備外委維修服務(wù)的次數(shù)及費(fèi)用明細(xì)、某段時(shí)間內(nèi)所發(fā)生的維修費(fèi)用、某成本中心在某一時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的各類成本及費(fèi)用明細(xì)〔2〕。
3ERP設(shè)備管理系統(tǒng)的維護(hù)支持
ERP設(shè)備管理系統(tǒng)可使企業(yè)管理進(jìn)入了全新的信息化管理時(shí)代，實(shí)現(xiàn)生物制藥企業(yè)設(shè)備信息管理系統(tǒng)的持續(xù)優(yōu)化。為提高企業(yè)的管理，生物制藥企業(yè)應(yīng)建立ERP系統(tǒng)運(yùn)維管理制度，且要保障系統(tǒng)原始數(shù)據(jù)錄入的及時(shí)、可靠、準(zhǔn)確。中生集團(tuán)的ERP設(shè)備管理系統(tǒng)上線后，與國內(nèi)知名軟件公司合作，將ERP系統(tǒng)與本公司的OA辦公系統(tǒng)相結(jié)合，開發(fā)出ERP系統(tǒng)與OA系統(tǒng)的數(shù)據(jù)接口，實(shí)現(xiàn)了設(shè)備數(shù)據(jù)從ERP導(dǎo)入OA系統(tǒng)進(jìn)行業(yè)務(wù)流程審批。如《設(shè)備對外維修審批》和《設(shè)備報(bào)廢審批》的OA流程審批，實(shí)現(xiàn)了無紙化辦公，優(yōu)化了企業(yè)內(nèi)部流程，提高了工作效率。
4結(jié)論
在生物制藥企業(yè)內(nèi)部利用有限的資源，通過ERP系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了信息共享，優(yōu)化企業(yè)流程，提高生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益，降低生產(chǎn)成本，提高對市場的快速反應(yīng)能力，增強(qiáng)企業(yè)的競爭力。
4.1ERP設(shè)備管理系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)ERP設(shè)備管理系統(tǒng)不同于單純的設(shè)備管理信息系統(tǒng)，其與采購模塊(MM)、成本控制模塊(CO)等集成協(xié)作，共同完成設(shè)備的維修成本控制〔1〕，實(shí)現(xiàn)了設(shè)備資產(chǎn)從采購、安裝、調(diào)試、使用、維修、更新、改造到報(bào)廢的全壽命管理。設(shè)備管理是企業(yè)生產(chǎn)管理的重要組成部分，是保障產(chǎn)品質(zhì)量和保證生產(chǎn)順利進(jìn)行的重要因素。設(shè)備管理部門可通過ERP系統(tǒng)制定合理的維修計(jì)劃，確定維修級別，安排好人員，嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行，可減少備件的采購成本和庫存量。
一、財(cái)務(wù)管理理論結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)要素
構(gòu)成財(cái)務(wù)管理理論結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)要素，必須能夠簡明、客觀、系統(tǒng)地反映財(cái)務(wù)管理實(shí)踐活動的各個(gè)方面，主要包括：①什么是財(cái)務(wù)與財(cái)務(wù)管理；②財(cái)務(wù)管理是如何產(chǎn)生的；③財(cái)務(wù)管理的目標(biāo)是什么；④財(cái)務(wù)管理管什么；⑤如何實(shí)現(xiàn)財(cái)務(wù)管理的目標(biāo)。這五類問題可以由財(cái)務(wù)管理的本質(zhì)、假設(shè)、目標(biāo)、要素、程序和這五個(gè)基本理論要素來回答。
1．人們對于財(cái)務(wù)本質(zhì)的認(rèn)識，長期以來形成了三大主流觀點(diǎn)：“資金運(yùn)動論”將財(cái)務(wù)的本質(zhì)界定為資金運(yùn)動的過程和結(jié)果；“財(cái)務(wù)關(guān)系論”認(rèn)為財(cái)務(wù)的本質(zhì)是資金運(yùn)動過程所反映的人與人之間的關(guān)系；“資金運(yùn)動和財(cái)務(wù)關(guān)系論”把前兩個(gè)觀點(diǎn)結(jié)合起來，認(rèn)為財(cái)務(wù)的本質(zhì)是在生產(chǎn)經(jīng)營過程中所形成的經(jīng)濟(jì)關(guān)系。筆者認(rèn)為，財(cái)務(wù)包括財(cái)務(wù)活動的組織與財(cái)務(wù)關(guān)系的處理，其本質(zhì)是對本金投入產(chǎn)出活動的組織及其所形成財(cái)務(wù)關(guān)系的處理，但財(cái)務(wù)關(guān)系以財(cái)務(wù)活動為載體。財(cái)務(wù)管理是企業(yè)為實(shí)現(xiàn)既定目標(biāo)，對生產(chǎn)過程中所需資金的籌集、使用、分配，以及貫穿于全過程的預(yù)測、決策、計(jì)劃、、控制進(jìn)行全面管理的活動，其核心是對資金及其運(yùn)動進(jìn)行有效管理，其本質(zhì)是一種理。經(jīng)濟(jì)學(xué)特別是微觀經(jīng)濟(jì)學(xué)是其基礎(chǔ)理論指導(dǎo)，學(xué)是其思想指導(dǎo)，管是其方法論指導(dǎo)。因此本文研究財(cái)務(wù)管理側(cè)重于財(cái)務(wù)活動的組織，即財(cái)務(wù)管理活動方面的研究，以此建立理論體系。
2．財(cái)務(wù)管理假設(shè)說明財(cái)務(wù)管理的發(fā)展基礎(chǔ)和產(chǎn)生原因，它是聯(lián)系財(cái)務(wù)管理的本質(zhì)、目標(biāo)、要素、程序和方法等理論要素的中介。財(cái)務(wù)管理假設(shè)是人們進(jìn)行財(cái)務(wù)管理理論演繹的前提，是由若干獨(dú)立假設(shè)共同組成的連貫一致的體系，這個(gè)體系應(yīng)該符合合理性、獨(dú)立性、非矛盾性、可檢驗(yàn)性等條件。它可按財(cái)務(wù)管理的空間、時(shí)間、環(huán)境、行為來構(gòu)建，包括財(cái)務(wù)管理主體假設(shè)、持續(xù)經(jīng)營假設(shè)、有效市場假設(shè)和理性理財(cái)假設(shè)四個(gè)一級假設(shè)。每個(gè)一級假設(shè)又可派生一個(gè)或多個(gè)二級、三級假設(shè)，從而形成一個(gè)有機(jī)的財(cái)務(wù)假設(shè)體系。
財(cái)務(wù)管理主體假設(shè)指財(cái)務(wù)管理工作應(yīng)限制在每一個(gè)經(jīng)濟(jì)上和經(jīng)營上具有獨(dú)立性的組織之內(nèi)，它明確了財(cái)務(wù)管理工作的空間范圍，由它可以推導(dǎo)出法人理財(cái)主體假設(shè)和自主理財(cái)假設(shè)。持續(xù)經(jīng)營假設(shè)指財(cái)務(wù)管理的主體是持續(xù)存在能執(zhí)行其預(yù)計(jì)經(jīng)濟(jì)活動，除非有證據(jù)表明企業(yè)將破產(chǎn)或倒閉，否則，應(yīng)假定企業(yè)在可以預(yù)見的將來會持續(xù)經(jīng)營下去。由此可派生出理財(cái)分期假設(shè)。有效市場假設(shè)指財(cái)務(wù)管理活動所依據(jù)的金融市場是健全和有效的。在有效的資本市場上，企業(yè)需要資金時(shí)，能以合理的價(jià)格籌集所需資金，企業(yè)有閑置資金時(shí)，能找到有效的投資方式，企業(yè)能從有效市場上獲取有用的經(jīng)濟(jì)信息。有效市場假設(shè)可以派生出的假設(shè)是市場公平假設(shè)。理性理財(cái)假設(shè)指財(cái)務(wù)管理工作者的行為是理性的經(jīng)濟(jì)行為，是以追求最大合理效用為目的的。表現(xiàn)在財(cái)務(wù)決策時(shí)，能夠權(quán)衡收益與成本、收益與風(fēng)險(xiǎn)，從多個(gè)備選方案中選擇最佳方案，并在方案執(zhí)行時(shí)予以分析和控制，以期最大限度地實(shí)現(xiàn)財(cái)務(wù)管理目標(biāo)。由它可以推導(dǎo)出資金增值假設(shè)、風(fēng)險(xiǎn)厭惡假設(shè)和資金再投資假設(shè)。
3．財(cái)務(wù)管理目標(biāo)說明進(jìn)行財(cái)務(wù)管理實(shí)踐活動所要達(dá)到的目的或結(jié)果，它是財(cái)務(wù)管理工作的出發(fā)點(diǎn)和歸宿。財(cái)務(wù)管理作為企業(yè)管理的組成部分，它的目標(biāo)從屬于企業(yè)管理的目標(biāo)。企業(yè)管理的基本目標(biāo)是提高經(jīng)濟(jì)效益，追求經(jīng)濟(jì)效益最大化，因此財(cái)務(wù)管理目標(biāo)應(yīng)是提高經(jīng)濟(jì)效益或經(jīng)濟(jì)效益最大化。但是，提高經(jīng)濟(jì)效益或經(jīng)濟(jì)效益最大化，作為一種定性要求，缺乏可操作性，不能對其進(jìn)行計(jì)量，需要借助一定的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)加以表現(xiàn)。在財(cái)務(wù)管理的理論和實(shí)踐中，先后出現(xiàn)的有代表性的具體指標(biāo)有利潤最大化、每股收益最大化、股東財(cái)富最大化或企業(yè)價(jià)值最大化。利潤最大化在我國和西方都是流行甚廣的觀點(diǎn)，但由于它沒有反映收益與投入資本的關(guān)系，因而不能科學(xué)地說明企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益水平的高低，不便于在不同時(shí)期、不同企業(yè)間進(jìn)行比較。每股收益最大化是指在一定時(shí)間內(nèi)單位股本所獲收益額，它體現(xiàn)了收益與資本投入之間的關(guān)系，但未能體現(xiàn)資本投入所面臨的風(fēng)險(xiǎn)，因而它也具有局限性。財(cái)務(wù)管理的目標(biāo)最后發(fā)展為股東財(cái)富最大化或企業(yè)價(jià)值最大化。股東財(cái)富最大化或企業(yè)價(jià)值最大化指標(biāo)考慮了取得報(bào)酬的時(shí)間并用貨幣的時(shí)間價(jià)值原理進(jìn)行計(jì)量，考慮了風(fēng)險(xiǎn)與報(bào)酬的關(guān)系和收益與資本投入的關(guān)系，是經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致企業(yè)經(jīng)營模式演化的結(jié)果，也是財(cái)務(wù)理論研究邏輯推理的結(jié)果，因而它得到了財(cái)務(wù)管理理論研究者和實(shí)務(wù)工作者的一致認(rèn)同。
4．財(cái)務(wù)管理要素是回答財(cái)務(wù)管理管什么的問題，也就是解決財(cái)務(wù)管理工作的問題。財(cái)務(wù)管理要素是對財(cái)務(wù)管理對象按經(jīng)濟(jì)性質(zhì)和內(nèi)容進(jìn)行的科學(xué)分類，財(cái)務(wù)管理的對象是企業(yè)的資金運(yùn)動，劃分為融資、投資和分配三大要素。融資是解決如何取得企業(yè)所需要的資金，包括向誰、在什么時(shí)候、融通多少資金的問題。企業(yè)的資本包括債務(wù)資本和權(quán)益資本，融資管理也就是對負(fù)債和所有者權(quán)益的管理。投資是指以收回現(xiàn)金并取得收益為目的而發(fā)生的現(xiàn)金流出。企業(yè)融資所得款項(xiàng)投資于不同的資產(chǎn)，在形態(tài)上表現(xiàn)為首先對固定資產(chǎn)投資，繼而對流動資產(chǎn)投資、對金融資產(chǎn)投資、對外投資和對無形資產(chǎn)投資。因此，投資管理實(shí)際上是對“資產(chǎn)”這一要素的管理。分配是指在企業(yè)利潤中，有多少用于企業(yè)擴(kuò)大再生產(chǎn)，有多少分配給不同的利益相關(guān)者。分配的基礎(chǔ)是利潤，而利潤是收入與成本費(fèi)用配比后的結(jié)果。因此，分配管理實(shí)際上是對收入、費(fèi)用、利潤三個(gè)動態(tài)會計(jì)要素的管理。
5．財(cái)務(wù)管理的程序和方法，是解決如何實(shí)現(xiàn)財(cái)務(wù)管理目標(biāo)的問題，是指在財(cái)務(wù)管理實(shí)踐中為了實(shí)現(xiàn)財(cái)務(wù)管理目標(biāo)、規(guī)范財(cái)務(wù)管理活動、履行財(cái)務(wù)管理職能，而應(yīng)具備的程序和運(yùn)用的方法技術(shù)。財(cái)務(wù)管理的程序是財(cái)務(wù)管理過程中相互配合、緊密聯(lián)系、有序的管理環(huán)節(jié)，包括預(yù)測、決策、計(jì)劃、分析、控制五個(gè)環(huán)節(jié)。其中，決策是最重要的環(huán)節(jié)，包括融資決策、投資決策、分配決策三大內(nèi)容。財(cái)務(wù)管理的方法指在財(cái)務(wù)管理的程序中采用的具體方法和技術(shù)，包括財(cái)務(wù)組織方法、財(cái)務(wù)預(yù)測方法、財(cái)務(wù)決策方法、財(cái)務(wù)預(yù)算和計(jì)劃方法、財(cái)務(wù)分析方法和財(cái)務(wù)控制、監(jiān)督、激勵方法。
二、財(cái)務(wù)管理結(jié)構(gòu)的構(gòu)建
關(guān)鍵詞：醫(yī)院藥事管理；臨床藥學(xué)服務(wù)；價(jià)值分析
當(dāng)前，隨著我國醫(yī)療體制的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，臨床藥事管理體制逐漸完善，且臨床藥事管理在整個(gè)臨床醫(yī)學(xué)中占據(jù)十分重要的地位［1］，所以應(yīng)及時(shí)對藥品保障制度進(jìn)行優(yōu)化改革，以此強(qiáng)化藥學(xué)技術(shù)。在本文研究中，將對醫(yī)學(xué)藥事管理體制進(jìn)行分析，從而為臨床合理用藥提供更為完善的參考價(jià)值。
1資料與方法
1．1基本資料
從2012年3月～2013年3月期間選取我院接收患者40例，在此期間我院未進(jìn)行藥事管理；從2014年3月期間～2015年3月期間選取我院接收患者40例，在此期間我院開展藥事管理。將其分別設(shè)為參照組和研究組，在參照組患者中，有25例為男性，15例為女性，中位年齡（45．2±2．1）歲；在研究組患者中，有30例為男性，10例為女性，中位年齡（40．2±1．9）歲。對兩組患者的中位年齡以及性別等比較，不具有顯著差異性。
1．2方法
在進(jìn)行藥事管理期間，主要對以下幾點(diǎn)進(jìn)行完善和創(chuàng)新：（1）首先，可以對每個(gè)科室的藥物應(yīng)用情況以及藥物種類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)收集，從而對每一個(gè)科室的用藥情況進(jìn)行詳細(xì)了解，對臨床合理用藥進(jìn)行細(xì)化的討論，以此強(qiáng)化臨床用藥問題的合理性［2］，在藥事管理過程中，最主要的就是對每一個(gè)患者提出的疑問細(xì)心解答，并定期不定時(shí)開展關(guān)于藥事管理的相關(guān)講座，從而以健康科學(xué)的理念強(qiáng)化各個(gè)科室人員的專業(yè)知識；（2）對藥物的配制管理部門來說，首先需要專門的護(hù)理人員，并且需要專業(yè)技能強(qiáng)且技能豐富的藥物配制人員一同工作。以靜脈藥物配制部門為例，工作人員要對點(diǎn)滴注射藥物的配制工作合理完成，對于急重癥患者，或者需要進(jìn)行化療的患者來說，必須做好靜脈注射的配制工作。根據(jù)配制準(zhǔn)則進(jìn)行用藥處理，以此提高用藥安全率［3］；（3）臨床藥學(xué)服務(wù)網(wǎng)絡(luò)化，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展深化，可以將計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于藥學(xué)服務(wù)的管理中，如應(yīng)用電子處方執(zhí)行，醫(yī)生可以通過醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)和藥房直接連線，從而節(jié)省中間多個(gè)繁瑣的步驟，和諧醫(yī)患關(guān)系。
1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
本次進(jìn)行研究的80例患者數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS17．0軟件進(jìn)行分析，其中對兩組患者滿意度的比較用率（％）的形式表示，行χ2檢驗(yàn)，當(dāng)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為P＜0．05，表明統(tǒng)計(jì)學(xué)意義存在。
2結(jié)果
經(jīng)過統(tǒng)計(jì)顯示，進(jìn)行藥事管理后的患者滿意度顯著優(yōu)于未進(jìn)行藥事管理前的效果，醫(yī)院各個(gè)科室的用藥水平以及效率也得到顯著提高，見表1。
3討論
3．1醫(yī)院臨床藥學(xué)服務(wù)中專業(yè)藥師起到的價(jià)值和作用
藥物在分配到各個(gè)科室使用的過程中，首要保證的就是藥物的科學(xué)化應(yīng)用，只有藥物合理化應(yīng)用，才能真正發(fā)揮藥物的療效，并且保證患者在日后的恢復(fù)以及治療過程中，不會產(chǎn)生不良反應(yīng)，從而提高用藥的安全性，改善患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前，對于藥物合理性的應(yīng)用概念已經(jīng)被越來越多的人所了解，且臨床對于藥物服務(wù)以及應(yīng)用管理的研究越來越深化，所以要保證用藥合理性，主要從下面幾點(diǎn)進(jìn)行完善［4］：（1）強(qiáng)化藥物科學(xué)使用的概念，了解藥物應(yīng)用的科學(xué)化概念，才能發(fā)揮藥物的最大價(jià)值，以此最大程度減少藥物的不良反應(yīng)以及副作用；（2）了解藥物合理性的運(yùn)用概念，強(qiáng)化醫(yī)療人員的用藥技能［5］；（3）藥物人員以及臨床醫(yī)學(xué)人員要能夠通過患者的既往病史以及現(xiàn)有診斷，準(zhǔn)確的提出制定用藥方案，避免對患者身體以及心理的雙重打擊。
3．2抗生素的應(yīng)用
臨床藥物使用的過程中，抗生素藥物的應(yīng)用可謂十分廣泛，但是所引發(fā)的不良反應(yīng)率也較高，因此，臨床在使用抗生素時(shí)，必須遵照相關(guān)規(guī)定，由專業(yè)的醫(yī)師和藥師共同協(xié)商進(jìn)行開藥。對于想要使用抗生素的患者，必須出示完整的使用證明以及開具標(biāo)準(zhǔn)，而對于證明不全的患者來說，藥師不可予以開藥。另外，藥師所開的抗生素藥物劑量必須合理，不可過多；如患者既往應(yīng)用抗生素時(shí)，出現(xiàn)了明顯的不良反應(yīng)，則必須再次進(jìn)行皮試，以此防治抗生素隨意使用的情況發(fā)生，以此提高患者的用藥安全概率。
3．3對靜脈用藥管理管制
對患者進(jìn)行點(diǎn)滴治療可以提高用藥的起效時(shí)間，但是在此過程中，點(diǎn)滴治療也同樣會產(chǎn)生一系列副作用。當(dāng)前，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新深化，醫(yī)學(xué)人員水平的不斷深化，提高了用藥安全率，而有些地域受到發(fā)展水平的限制，在進(jìn)行靜脈用藥過程中，出現(xiàn)靜脈用藥事故的概率依舊讓人擔(dān)憂，針對這種情況，醫(yī)院的醫(yī)師和藥師必須合理溝通，醫(yī)師要確保病例準(zhǔn)確，進(jìn)行靜脈藥物的開具［6］。另外，對藥事管理的相關(guān)要求必須合理執(zhí)行。
3．4藥學(xué)服務(wù)的智能化
合理大量的應(yīng)用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)化技術(shù)，從而將藥學(xué)服務(wù)智能化最大程度開展，縮短患者前來治療以及開藥的時(shí)間，并為醫(yī)師治療更多的患者提供保障。
綜上所述，將醫(yī)院藥事管理應(yīng)用于臨床藥學(xué)服務(wù)中，提高患者的滿意度，增強(qiáng)用藥安全率，降低醫(yī)療糾紛的發(fā)生概率，從根本上防止濫用藥物情況出現(xiàn)。本文的相關(guān)論點(diǎn)與趙艷、盧熠和劉桂萍、歐微［6～8］的依據(jù)相符，可以為臨床提供相應(yīng)的價(jià)值和參考。
作者:張冰 單位:重慶市萬州區(qū)婦幼保健院
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6王少華，趙艷．醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展熱點(diǎn)與藥學(xué)服務(wù)關(guān)鍵環(huán)節(jié)淺議．藥學(xué)服務(wù)與研究，2012，12（3）：232～234．
1.1一般資料
收集并分析2012年1月~2013年6月本院護(hù)理質(zhì)量管理小組對21個(gè)臨床科室的檢查資料,發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的缺陷31起,其中與新藥物有關(guān)的16起,占51.61%；護(hù)理不良事件報(bào)表中,與給藥護(hù)理有關(guān)的142起,與新藥物有關(guān)的49起,占34.51%。具體表現(xiàn)為：查對不清6起,占12.24%；給藥速度不正確9起,占18.37%；藥物常用劑量不清4起,占8.16%；違反藥物配伍禁忌9起,占18.37%；未告知藥物副作用18起,占36.73%；過敏反應(yīng)處理不及時(shí)起2起,占4.08%。2013年6月隨機(jī)抽查21個(gè)病區(qū)護(hù)理人員對3種新藥物的掌握情況,提問護(hù)士84名,對新藥的主要藥理作用知曉者32名,占38.10%,能回答用法41名,占48.81%；能準(zhǔn)確回答常用量47名,占55.95%；配藥注意事項(xiàng)及配伍禁忌知曉者24名,占28.57%；不良反應(yīng)19名,22.62%；藥物的時(shí)間藥理學(xué)掌知曉者12名,占14.29%；較準(zhǔn)確回答觀察要點(diǎn)17名,占20.24%；自身防護(hù)問題知曉者22名,占22.19%。
1.2管理方法
1.2.1建立病區(qū)新藥品管理組織
1.2.1.1成立病區(qū)新藥品管理小組
護(hù)理部將新藥品管理納入護(hù)理質(zhì)量考核體系,建立新藥品管理小組,由護(hù)理部主任任組長,藥學(xué)科副主任任副組長,各科護(hù)士長和1名臨床藥師為成員。負(fù)責(zé)制訂病區(qū)新藥品的相關(guān)管理制度和質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),各科室的新藥品管理培訓(xùn)、檢查、評價(jià)。
1.2.1.2各病區(qū)設(shè)立1名新藥質(zhì)控員
由責(zé)任心強(qiáng),大專以上學(xué)歷,主管護(hù)師擔(dān)任,負(fù)責(zé)制定、更新本病區(qū)新藥品目錄,收集藥物說明書,科內(nèi)護(hù)士新藥品的培訓(xùn)與考核,評估科室護(hù)士安全用藥能力,實(shí)施科內(nèi)自查,及時(shí)整改。
1.2.2制定新藥使用管理制度
1.2.2.1制訂新藥品目錄手冊
臨床藥學(xué)部、護(hù)理部和各科護(hù)士長,共同界定本院新藥品：①全國醫(yī)學(xué)高職高專護(hù)理專業(yè)第2版《護(hù)用藥理學(xué)》未收錄的藥物；②醫(yī)院電腦信息系統(tǒng)基本目錄形成后近3年增加的藥物；③各病區(qū)經(jīng)護(hù)士討論認(rèn)為不熟悉的藥物。根據(jù)新藥定義制定全院總目錄,每季度更新1次。各病區(qū)根據(jù)全院新藥品目錄摘錄專科目錄并制定手冊。手冊內(nèi)容包括：主要藥理作用、藥效動力學(xué)、適應(yīng)證、規(guī)格、常用劑量、用藥途徑、禁忌證、副作用、用藥觀察要點(diǎn)。
1.2.2.2收集整理專科藥物說明書
科室新藥質(zhì)控員負(fù)責(zé)整理專科藥物說明書,放入專門文件夾,及時(shí)補(bǔ)充更新,用于日常查看及培訓(xùn)。
1.2.2.3張貼“藥物配伍應(yīng)用檢索表和常用試敏藥品操作
規(guī)程表”購置最新版本的“400種中西藥注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表”和“常用試敏藥品操作規(guī)程表”,統(tǒng)一張貼在各病區(qū)治療室,便于護(hù)士查詢檢索。
1.2.2.4加強(qiáng)醫(yī)護(hù)合作
各科由科主任牽頭,護(hù)士長或新藥質(zhì)控員制定本科室新藥應(yīng)用流程。科室使用新藥前召開推介會,介紹新藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果、與同類藥相比的優(yōu)缺點(diǎn)、適應(yīng)證、用量用法、禁忌證、副作用、用藥觀察要點(diǎn)。醫(yī)師啟用新藥,須與當(dāng)日主班護(hù)士口頭溝通,提醒護(hù)士注意查對、配置及給藥過程的注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)的觀察等。護(hù)士當(dāng)日用藥過程中,應(yīng)做好觀察記錄,書寫交班報(bào)告,連交3班,夜班護(hù)士晨會總交班匯報(bào)。
1.2.2.5制定藥物不良反應(yīng)處理預(yù)案
一旦發(fā)生藥物不良反應(yīng),立即停藥,報(bào)告醫(yī)師,遵醫(yī)囑給予處理,登記藥物不良反應(yīng)報(bào)表,上報(bào)臨床藥學(xué)科,次日科晨會通報(bào)不良反應(yīng)癥狀及處理結(jié)果。
1.2.3組織培訓(xùn)與考核
提高護(hù)理人員的藥學(xué)知識是安全用藥的前提,缺乏藥物相關(guān)知識居給藥錯(cuò)誤原因的第3位,低年資護(hù)士是發(fā)生給藥錯(cuò)誤的主要人群。護(hù)理部對新入職護(hù)士崗前培訓(xùn)藥學(xué)知識；到科區(qū)后,進(jìn)行科室新藥培訓(xùn),內(nèi)容涵蓋本科新藥手冊內(nèi)容。臨床帶教中,逐漸掌握新藥物給藥護(hù)理。帶教結(jié)束測試本科室新藥物相關(guān)知識,90分合格。輪轉(zhuǎn)護(hù)士及休假超過3個(gè)月的護(hù)士,應(yīng)參加新藥講座。臨床藥學(xué)科每月針對新藥質(zhì)控員培訓(xùn)。醫(yī)院引進(jìn)新藥,新藥質(zhì)控員參加臨床藥學(xué)科培訓(xùn)后,組織全體護(hù)理人員培訓(xùn),晨會提問,人人掌握。
1.2.4持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)
護(hù)理部對新藥品專項(xiàng)檢查督導(dǎo),存在的問題反饋給科室,科室在月護(hù)理質(zhì)量分析會上分析原因,提出整改措施,填寫反饋單交回護(hù)理部,次月護(hù)理部對存在問題追蹤檢查,直至問題解決。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
統(tǒng)計(jì)2013年10月~2014年10月護(hù)理部月護(hù)理質(zhì)量檢查資料,與藥物管理有關(guān)的缺陷12起,其中與新藥物有關(guān)的2起,占16.67%；護(hù)理不良事件報(bào)表中,與給藥護(hù)理有關(guān)的92起,與新藥物有關(guān)的有14起,占15.22%。2014年10月抽查護(hù)理人員對本病區(qū)3種新藥物的掌握情況,21個(gè)臨床科室提問護(hù)士114名,對新藥的主要藥理作用知曉者101名,占88.60%；能準(zhǔn)確回答用法用量108名,占94.74%；配藥中注意事項(xiàng)及配伍禁忌知曉者96名,占84.21%；不良反應(yīng)知曉者89名,78.07%；藥物的時(shí)間藥理學(xué)掌知曉者82名,占71.93%；較準(zhǔn)確回答使用中觀察要點(diǎn)92名,80.70%；用藥中護(hù)理人員自身防護(hù)問題知曉者109名,占95.61%；具有用藥過程評估能力的72名,占63.16%。比較采取管理前后兩組各項(xiàng)數(shù)據(jù),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.95,P<0.05),提示加強(qiáng)新藥品的管理,能有效提高護(hù)士的藥物知識和新藥物的給藥護(hù)理質(zhì)量。
3討論
3.1實(shí)施系統(tǒng)的新藥管理措施可提高給藥護(hù)理質(zhì)量
建立完善的護(hù)理質(zhì)量管理體制和評價(jià)體系,可實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理的專業(yè)化、科學(xué)化、規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化,適應(yīng)新時(shí)期醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求。本研究中將新藥物的給藥護(hù)理建立管理組織,健全制度,明確責(zé)任,培訓(xùn)覆蓋面大、細(xì)致深入,可幫助護(hù)理人員掌握藥物相關(guān)知識。通過督導(dǎo)檢查,分析改進(jìn),反饋?zhàn)粉?達(dá)到持續(xù)質(zhì)量改進(jìn),保證了新藥物應(yīng)用的安全和給藥質(zhì)量。
3.2加強(qiáng)多學(xué)科合作有利于提高護(hù)士對新藥的認(rèn)知保證患者用藥安全
關(guān)鍵詞輸液不良反應(yīng)全面質(zhì)量控制藥學(xué)服務(wù)
“輸液不良反應(yīng)”系輸液引起的或與輸液相關(guān)的不良反應(yīng)的總稱，習(xí)稱“輸液反應(yīng)”，有時(shí)臨床上也稱之為“熱原反應(yīng)”。但嚴(yán)格地說，“熱原反應(yīng)”只是輸液不良反應(yīng)的一個(gè)部分。輸液不良反應(yīng)的發(fā)生與許多因素密切相關(guān)，為保證輸液質(zhì)量及正確的臨床使用，必須緊扣每一環(huán)節(jié)，做到全面質(zhì)量控制(TotalQualityControl,TQC)與藥學(xué)服務(wù)(pharmaceuticalcare,PC)相結(jié)合，以系統(tǒng)控制臨床輸液不良反應(yīng)的發(fā)生率。
1.輸液不良反應(yīng)的分類、癥狀及臨床處理
1.1分類最常見的輸液不良反應(yīng)是熱原反應(yīng)，其他尚有熱原樣反應(yīng)，菌(細(xì)菌、芽胞、真菌)污染反應(yīng)，過敏反應(yīng)等。一般急性不良反應(yīng)易于引起臨床重視，值得注意的是微粒等引起的慢性不良反應(yīng)，如肺栓塞等，一旦發(fā)生，往往處理棘手。
1.2癥狀常見癥熱有熱原反應(yīng)及熱原樣反應(yīng)所致的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嘔吐等。不同類型的輸液不良反應(yīng)可能具有相似的癥狀，特別是在反應(yīng)較輕的時(shí)候往往難以區(qū)別。全面了解輸液反應(yīng)癥狀并進(jìn)行分析，有助于正確判斷和進(jìn)行臨床處理，如蕁麻疹提示過敏反應(yīng)；不安、驚厥、腦水腫提示水中毒等。
1.3臨床處理對輸液不良反應(yīng)的臨床處理，一般是停止輸液，分析癥狀，對癥治療、及時(shí)搶救，查找原因，杜絕再發(fā)。通常熱原反應(yīng)預(yù)后良好。
現(xiàn)將輸液不良反應(yīng)的分類、癥狀及臨床處理歸納如下：
不良反應(yīng)可能癥狀處理選項(xiàng)
熱原反應(yīng)A發(fā)熱、大汗、寒戰(zhàn)ABCD停止輸液、給氧(重癥)*
熱原樣反應(yīng)B惡心、發(fā)冷、嘔吐對癥治療*
菌污染反應(yīng)C休克、－－抗休克
過敏反應(yīng)d血壓下降－－升壓藥
譫妄－－鎮(zhèn)靜劑
肺水腫E敗血癥C－－抗生素
水中毒F蕁麻疹支氣管痙攣D－－抗過敏劑
氣血栓G心衰、呼吸困難E－－糾正心衰、結(jié)扎四肢
肺栓塞H不安、驚厥、昏迷F－－脫水劑、利尿劑
動脈炎I肉芽腫、癌變H
靜脈炎J血管栓塞GIJ
血管疼痛IJ－－減慢滴速
*一般處理方法。
2.輸液不良反應(yīng)的直接誘因
2.1內(nèi)毒素又稱熱原，系微生物的代謝產(chǎn)物，主要成份脂多糖，可誘發(fā)熱原反應(yīng)。內(nèi)毒素具有耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性等特點(diǎn)。一般在細(xì)菌死亡之后，破壁而出，誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性熱原，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而導(dǎo)致發(fā)熱[1]。與微生物污染密切相關(guān)。
2.2微粒多為不能代謝的物質(zhì)。直徑在50mm以下時(shí)，人眼不能發(fā)現(xiàn)，因此，澄明度合格的注射液不一定意味著微粒合格。注射液中的微粒已經(jīng)鑒別出來的有碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、真菌、真菌芽胞和結(jié)晶體等[2]。大量微粒可引發(fā)熱原樣反應(yīng)[3]。直徑在7~12mm的塵粒，在靜脈注射用藥時(shí)可以引起抗原樣反應(yīng)[4]。微粒是引起慢性輸液不良反應(yīng)如肉芽腫、肺栓塞等的重要原因。
2.3理化性質(zhì)包括pH、滲透壓等。注射劑的pH及滲透壓要求與血液相等或接近，雖然人體有一定調(diào)節(jié)功能，但相差太大易致血管疼痛、靜脈炎等。如過多過快輸入低滲液體，或單純葡萄糖，易引發(fā)水中毒，表現(xiàn)為腦水腫和細(xì)胞腫大。
2.4活菌污染活菌包括各種細(xì)菌、真菌類及芽胞等。一旦染菌，注射液可能出現(xiàn)霉團(tuán)、渾濁等，但也可能肉眼不能發(fā)現(xiàn)。使用的后果是嚴(yán)重的，輕者輕度熱原反應(yīng)，重者可致膿毒癥，敗血癥，內(nèi)毒素中毒甚至死亡。
2.5低溫輸液王興權(quán)[6]曾專門考察了低溫輸液的不良后果。認(rèn)為，較大量輸入低溫輸液(＜7℃，300ml以上)時(shí)，可導(dǎo)致病人寒戰(zhàn)，四肢覺冷。局部可刺激病人血管引起血管痙攣及局部疼痛，嚴(yán)重的導(dǎo)致靜脈炎。低溫輸液還可能加重感冒，心肌炎、心臟病變、高血壓等癥。
2.6致過敏原致過敏原的種類較多，除了個(gè)別藥物本身的致敏作用外(如異煙肼)，有的藥物可能因原料雜質(zhì)原因而致敏。如青霉素，氨芐青霉素本身并不致敏，致敏成份是其結(jié)構(gòu)殘片。血制品、水解蛋白等也可能帶入致敏原。葡萄糖注射液的原料葡萄糖系由淀粉類水解而得，其中一些未水解完全的糊精類對某些人也是一種致敏原。其它尚有前面談及的如7~12mm的微粒等。過敏反應(yīng)與個(gè)體有關(guān)，較少見。但一旦發(fā)生往往后果嚴(yán)重。
2.7輸液操作不當(dāng)極少見，如輸液量過大，過快，致急性左心衰，肺水腫，輸入氣泡過多而致氣血栓。
現(xiàn)將輸液不良反應(yīng)與誘因的關(guān)系歸納如下：
誘因
不良反應(yīng)
內(nèi)毒素A熱原反應(yīng)AD
微粒B熱原樣反應(yīng)BCDE
理化性質(zhì)C菌污染反應(yīng)D
活菌污染D過敏反應(yīng)BF
低溫輸液E肺水腫、氣血栓G
致過敏原F水中毒C
技術(shù)失誤G肺栓塞、動脈炎B
靜脈炎BCE
3.輸液不良反應(yīng)的人為因素
3.1輸液質(zhì)量系生產(chǎn)輸液某個(gè)環(huán)節(jié)或若干環(huán)節(jié)質(zhì)控不嚴(yán)所致。一般有原材料不合格、注射用水不合格、工序安排不合理、包裝不嚴(yán)、消毒不徹底等，有關(guān)文獻(xiàn)[7]對此有詳細(xì)分析。輸液質(zhì)量是與輸液不良反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)的重要因素之一，帶入致病因素包括內(nèi)毒素，致敏原、微粒、活菌等。
3.2貯存運(yùn)輸系大輸液在貯存和運(yùn)輸中，瓶與瓶直接堆壓、露天放置、大力裝卸等，使瓶壁產(chǎn)生裂紋而致包裝不嚴(yán)，引起活菌污染。
3.3處方配伍藥物配伍禁忌有很多方面，目前醫(yī)護(hù)人員對藥物配伍引起藥理變化、外觀變化及穩(wěn)定性下降等比較清楚，但對配伍所致輸液不良反應(yīng)增加卻了解不多。經(jīng)有關(guān)人員研究，配伍致輸液不良反應(yīng)增加一般是通過下列途徑：①內(nèi)毒素加和，②微粒加和，③微粒倍增(總數(shù)超過原數(shù)加和)，④pH變化，⑤滲透壓變化，⑥主藥結(jié)構(gòu)變化等。近年來，配伍后澄明度合格，而微粒倍增致熱原樣反應(yīng)的現(xiàn)象日益受到關(guān)注。
3.4輸液過程
3.4.1關(guān)于一次性輸液器具一次性輸液器的應(yīng)用，有助于克服從輸液器具帶入熱原的現(xiàn)象。但在使用中，應(yīng)注意其包裝的密封性。另外，不合格一次性輸液器在市場上并未絕跡，《健康報(bào)》曾有過一個(gè)不太樂觀的統(tǒng)計(jì)。因此，把握進(jìn)貨渠道，防止因輸液器不合格引發(fā)輸液不良反應(yīng)仍然十分重要。
3.4.2輸液準(zhǔn)備有報(bào)道，輸液準(zhǔn)備時(shí)給輸液帶入的微粒與進(jìn)針的針號及次數(shù)有關(guān)[8]，小號針頭進(jìn)針2次，膠塞落屑達(dá)42.3%。另外，因醫(yī)護(hù)人員人手緊張，注射劑啟口加藥后放置時(shí)間過長，超過數(shù)小時(shí)，致使藥物分解(如青霉素)產(chǎn)生致敏原或污染的極少量微生物繁殖而誘發(fā)不良反應(yīng)。
3.4.3輸液方法與敞口輸液比，閉式輸液可克服器具帶入的熱原污染。但采用閉式輸液時(shí)，不斷進(jìn)入的氣泡使輸液瓶成了洗氣瓶，可不斷帶入塵埃、纖維和細(xì)菌。有人[9]對此專門實(shí)驗(yàn)并證實(shí)了其危害。
3.4.4棄液問題為防止器具和洗氣問題，棄去初液及尾液有利于降低外界致病因素的帶入量。但在輸液僅作為稀釋劑，需精確劑量的情況下(如化療藥靜滴)，應(yīng)在處方時(shí)考慮到棄液問題。
3.5環(huán)境條件環(huán)境條件可以加重或減緩操作所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。病室的清潔衛(wèi)生可明顯減少輸液時(shí)洗氣過程熱原和微粒的引入。啟口加藥后放置時(shí)間過長，在夏季高溫條件下危害更大。但若操作者考慮到這一影響而將啟口輸液放置冰箱，或冬季在無空調(diào)設(shè)施下給病人大量輸液，又有可能因低溫輸液而致血管痙攣、寒戰(zhàn)等。
3.6個(gè)人病況輸液一般用于血容量不佳，水、電解質(zhì)，酸堿平衡紊亂、腹瀉、燒傷、休克、高熱等患者。有些癥狀與輸液不良反應(yīng)相似。臨床上要注意兩者的區(qū)別，如混淆，有可能因繼續(xù)輸液而加重不良反應(yīng)，或因停止輸液而加重病情。另一點(diǎn)需要注意的是：輸液質(zhì)量指標(biāo)是一個(gè)限量[10]，內(nèi)毒素、微粒數(shù)量等于零且pH、滲透壓與血液相等的輸液是不存在的。因此，對于危重病人、虛弱病人、高敏體質(zhì)、老年患者，即使輸液質(zhì)量合格，臨床應(yīng)用正確無誤，仍應(yīng)注意輸液不良反應(yīng)發(fā)生的可能。
現(xiàn)將發(fā)生輸液不良反應(yīng)的人為因素與直接原因之間的的關(guān)系歸納如下：
人為因素
直接原因
輸液質(zhì)量A內(nèi)毒素ABDEF
貯存運(yùn)輸B微粒ACDEF
處方配伍C理化性質(zhì)ACF
輸液過程D活菌污染ABDE
環(huán)境條件E低溫輸液DEF
個(gè)人病況F致過敏原ACDEF
操作不當(dāng)D
4.實(shí)施全面質(zhì)量管理（TQC）、控制輸液不良反應(yīng)
八十年代起，全面質(zhì)量管理的實(shí)施使醫(yī)院制劑質(zhì)量控制的環(huán)節(jié)從單純的生產(chǎn)過程擴(kuò)展到與生產(chǎn)相關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)，為確保發(fā)出合格的輸液作出了重要貢獻(xiàn)。我們認(rèn)為，就醫(yī)院而言，要保證用到病人身上的輸液是合格的，應(yīng)將全面質(zhì)量控制的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大到臨床。具體可用下表歸納，分八個(gè)部分：
4.1人員管理制劑人員、醫(yī)生、護(hù)士均需具備相應(yīng)資格，具有相應(yīng)技術(shù)要求，對輸液相關(guān)知識及輸液不良反應(yīng)原因、癥狀、處理方法熟悉了解。
4.2房屋與設(shè)施制劑室布局合理，室內(nèi)裝修符合要求，有凈化設(shè)施等，臨床應(yīng)單設(shè)輸液貯存柜和配液間，病房裝修符合衛(wèi)生無塵要求。
4.3設(shè)備管理制劑室對制劑、藥檢、傳輸管線的選擇、安裝和使用、維護(hù)等進(jìn)行管理。臨床配液間等應(yīng)配有滅菌設(shè)施(如紫外燈)，器械科保證臨床輸液相關(guān)器具進(jìn)貨質(zhì)量。
4.4衛(wèi)生管理包括制劑室和病房的環(huán)境衛(wèi)生，工作區(qū)域的衛(wèi)生，對設(shè)備、容器用具的洗消，工作服及個(gè)人衛(wèi)生的管理。
4.5倉儲管理制劑室對原輔料、內(nèi)包裝、成品的倉儲管理及臨床對輸液保存、發(fā)舊存新及輸液器具的保管規(guī)范化。
4.6生產(chǎn)管理(輸液管理)生產(chǎn)管理指制劑室對生產(chǎn)工藝、原輔料、制劑用水、清場、批號、標(biāo)簽、不合格品進(jìn)行管理。輸液管理指對醫(yī)囑審核、處方配伍、輸液過程等進(jìn)行管理。
4.7質(zhì)量管理制劑室質(zhì)量管理范圍包括質(zhì)量監(jiān)督、檢驗(yàn)、監(jiān)控、藥檢室管理等，臨床指輸液不良反應(yīng)報(bào)告制度的實(shí)施，以及對制劑室常規(guī)下臨床科室訪問工作的合作。
4.8文件管理制劑室對大輸液生產(chǎn)全套法規(guī)、規(guī)程、記錄、報(bào)告要專人負(fù)責(zé)，定期檢查。臨床輸液相關(guān)文件包括病歷記錄，輸液不良反應(yīng)報(bào)告等。也可將輸液不良反應(yīng)上報(bào)專門機(jī)構(gòu)登記備查。
5.引入藥學(xué)服務(wù)(PC)觀念，控制輸液不良反應(yīng)
藥學(xué)服務(wù)是提供直接和有責(zé)任的、以達(dá)到提高病人生命質(zhì)量這一結(jié)果為目的的與藥物有關(guān)的服務(wù)[11]。藥學(xué)服務(wù)是一個(gè)全新的概念，盡管時(shí)間很短，但效果十分明顯。在藥學(xué)各領(lǐng)域的滲透力和生命力極強(qiáng)。通俗地說，TQC解決了用到病人身上的藥品是否合格的這一問題。而PC則要解決合格藥品用到病人身上是否合理、安全、有效的這一問題。PC在控制臨床輸液不良反應(yīng)方面尚屬探索階段，我們認(rèn)為首先應(yīng)考慮到以下一些問題。
5.1用藥必須嗎？是否一定要輸液？原則上能用口服藥達(dá)到治療目的則不用注射劑。輕度感冒或重癥感冒有無輸液必要？臨床輸液的作用有很大部分是作為小容量注射劑的稀釋劑，是否一定要采用這種方法？
5.2加藥合理嗎？有無配伍禁忌？臨床加藥量很大往往是為減少病人打針次數(shù)。換個(gè)角度考慮，所加藥品(針劑)能否改為口服，是否真的需要聯(lián)用那么多針劑？
5.3所選輸液合適嗎？如靜滴青霉素，用葡萄糖注射液稀釋顯然不如用氯化鈉注射液稀釋，因青霉素在葡萄糖的酸性環(huán)境下更易水解而產(chǎn)生致敏原，誘發(fā)輸液反應(yīng)。
5.4所選輸液劑量如何？一些抗生素在一定溫度下可以水解，小容量輸液既能縮短輸液時(shí)間，使水解減少，又能保持較高的血藥濃度。
5.5輸液不良反應(yīng)發(fā)生后，尋找原因時(shí)對醫(yī)、藥、護(hù)、患各環(huán)節(jié)具體情況是否有全面了解，平時(shí)聯(lián)系是否密切？因?yàn)檩斠悍磻?yīng)的發(fā)生誘因很多，關(guān)起門來查原因不利于系統(tǒng)控制，有時(shí)能解決問題，有時(shí)并不能解決問題。平時(shí)醫(yī)、藥人員間加強(qiáng)聯(lián)系是十分重要的。
5.6藥師宣傳工作如何？藥師有無將新型輸液(如腸道外營養(yǎng)劑等)的功能、注意事項(xiàng)及時(shí)準(zhǔn)確地向醫(yī)護(hù)人員介紹。
5.7是否建立了輸液不良反應(yīng)反饋制度？藥師對反饋信息是否全面了解？
5.8是否建立了日常制劑質(zhì)量臨床調(diào)查制度？即臨床向本院制劑室常規(guī)性質(zhì)量調(diào)查的反饋。
5.9有無建立黃卡？即藥歷表、病人用藥記錄。可避免過敏體質(zhì)再次發(fā)生輸液不良反應(yīng)。黃卡制度從80年代就有專家呼吁推廣，但至今尚未完善。
5.10輸液中是否對特殊病號保持警覺？特別是體質(zhì)虛弱、心臟病、高敏體質(zhì)、老年患者等。
總之，臨床輸液不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因是多方面的，要降低其發(fā)生率，有賴于醫(yī)、藥、護(hù)的密切結(jié)合，做到全面控制輸液質(zhì)量，并在做好醫(yī)療服務(wù)(medicalcare)、護(hù)理服務(wù)(nursingcare)之外，重視藥學(xué)服務(wù)(pharmaceuticalcare)的作用，使輸液的應(yīng)用真正能提高病人的生命質(zhì)量，而不是帶來新的痛苦——輸液不良反應(yīng)。
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抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療（簡稱化療）的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時(shí)代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素（SM）。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時(shí)單用SM治療肺結(jié)核2～3個(gè)月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸（PAS）被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性［1］。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對比治療試驗(yàn)，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢［2］。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個(gè)月～2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認(rèn)識，在經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點(diǎn)，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當(dāng)人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進(jìn)一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個(gè)具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達(dá)31%。在MIC<0.5μg/ml的結(jié)核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會的研究結(jié)果表明，在治療同時(shí)耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)16～32倍。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認(rèn)為：由于KRM-1648比RFP有更強(qiáng)的殺菌作用，即使結(jié)核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。
最近芝加哥的一份動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）無效［10］。
3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報(bào)道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等［11］報(bào)告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達(dá)血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達(dá)98%～99%，因此組織停留時(shí)間長，消除半衰期時(shí)間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。
我國使用該藥替代RFP對初、復(fù)治肺結(jié)核進(jìn)行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠(yuǎn)期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所接受。
二、氟喹諾酮類（FQ）
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復(fù)合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106～107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對象。
氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結(jié)核的強(qiáng)大治療作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結(jié)核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度。OFLX有在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚積的趨勢，在巨噬細(xì)胞中具有與細(xì)胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。
OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報(bào)道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結(jié)核作用，但不論對鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效。現(xiàn)在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規(guī)用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率50%、3個(gè)月62%以及6個(gè)月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴(yán)重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續(xù)9個(gè)月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經(jīng)驗(yàn)劑量為300mg2次/日。
2.環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認(rèn)為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報(bào)道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8～128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養(yǎng)基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強(qiáng)1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細(xì)胞內(nèi)，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)［14］。
LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達(dá)3.27μg/ml，達(dá)峰時(shí)間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強(qiáng)2～4倍，亦優(yōu)于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當(dāng)于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為達(dá)到最佳治療結(jié)核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。
LMLX對結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個(gè)月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進(jìn)行療效對比，3個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當(dāng)；體內(nèi)如在鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。
盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發(fā)育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認(rèn)識。根據(jù)Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時(shí)病灶內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌存在于細(xì)胞外，但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細(xì)菌生長受抑制，此時(shí)PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個(gè)月中加用PZA是必需的，可以達(dá)到很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結(jié)核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當(dāng)于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學(xué)會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據(jù)此進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。如果患者年齡在60歲或以上時(shí)，需慎用，因?yàn)锳MK對年老患者的腎臟和第八對聽神經(jīng)的毒性較大。
2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認(rèn)為它具有抗結(jié)核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。
五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點(diǎn)是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復(fù)治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個(gè)月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，密切觀察下肌肉注射結(jié)核放線菌素-N1g/d14個(gè)月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。
六、氨硫脲衍生物
較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報(bào)告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病的療效為著。
七、吩嗪類
這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長的效果，對結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當(dāng)組織飽和（皮膚染色）時(shí)減為100mg/d。它的另外一個(gè)重要作用是與β干擾素合用，可以恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細(xì)胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴(yán)重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度重視［23］。
有人報(bào)道，在11個(gè)吩嗪類似物中有5個(gè)體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強(qiáng)（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進(jìn)一步研究之中［21］。
八、β內(nèi)酰胺酶抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑
結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，但β內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時(shí)并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內(nèi)酰胺，使β內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當(dāng)β內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時(shí)，能大大增強(qiáng)這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當(dāng)數(shù)氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復(fù)合劑［25］。一項(xiàng)27株結(jié)核分支桿菌的試管實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿莫西林單用時(shí)的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時(shí)MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復(fù)合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氨芐西林與克拉維酸聯(lián)用時(shí)對結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實(shí)驗(yàn)階段。
九、新大環(huán)內(nèi)酯類
本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強(qiáng)的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時(shí)有協(xié)同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認(rèn)為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實(shí)驗(yàn)動物中該藥對感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80mg/kg的生存時(shí)間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻(xiàn)中報(bào)告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時(shí)能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并增強(qiáng)SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復(fù)合制劑
抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。部分復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進(jìn)藥物療效的作用。
在眾多復(fù)合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個(gè)品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥結(jié)核病的理論依據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更適合于兒童結(jié)核病患者。
其它復(fù)合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復(fù)合劑只是物理性混合藥物，本質(zhì)上和組合藥型類似。
已有的研究結(jié)果表明：使用復(fù)合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87％，高于單劑聯(lián)合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報(bào)道；使用上復(fù)合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進(jìn)展，但應(yīng)該認(rèn)識到這些只不過是抗結(jié)核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財(cái)力和時(shí)間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時(shí)間看，由于發(fā)達(dá)國家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且認(rèn)為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增加和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預(yù)料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導(dǎo)致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物。抗結(jié)核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)從過去10年基本靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到一個(gè)活力相當(dāng)大的時(shí)期。雖然Hansen疾病研究實(shí)驗(yàn)室篩選了可能用于抗結(jié)核的近5000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項(xiàng)目的因素評估工作還需要數(shù)年之久。何況即使在實(shí)驗(yàn)室初步證實(shí)有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠(yuǎn)。抗結(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認(rèn)識到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細(xì)胞內(nèi)的濃度，以改進(jìn)療效。文獻(xiàn)早已報(bào)道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質(zhì)體治療實(shí)驗(yàn)鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少強(qiáng)2000倍，其療效非同一般。目前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提高難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結(jié)核病化療的研究重點(diǎn)將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進(jìn)而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提高病人的依從性。
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1.1試驗(yàn)用藥在院全程管理
對藥物能進(jìn)行全程化、精細(xì)化的管理是本系統(tǒng)的特點(diǎn)之一，將試驗(yàn)用藥物的發(fā)放、回收、銷毀和儲存以及醫(yī)師開藥、退藥處方全程納入管理軟件中，還包括藥物有效期的提醒、藥物清查、盤庫等信息化管理。通過系統(tǒng)管理，每片藥的來源去向清晰可查；藥物有效期會自動提醒，保證了用藥安全；按不同方案個(gè)性化維護(hù)藥物基本信息和包裝，也為處方自動生成、自動判斷退藥數(shù)量提供了保證。
1.2項(xiàng)目執(zhí)行過程管理
項(xiàng)目管理包括接洽、立項(xiàng)、啟動和結(jié)束等過程的管理。管理部門及科室可以隨時(shí)了解到在研項(xiàng)目、項(xiàng)目入組進(jìn)度、納入受試者或者脫落情況等。通過建立受試者檔案庫，可自動提示某名受試者是否是重復(fù)參加試驗(yàn)項(xiàng)目者。由于不同項(xiàng)目所做的檢驗(yàn)項(xiàng)目不同，而且不同試驗(yàn)階段所做的檢驗(yàn)項(xiàng)目也可能不同，研究者通常不能清晰明白地開具檢驗(yàn)醫(yī)囑；而通過在項(xiàng)目啟動前建立醫(yī)囑模板，研究者只需選擇模板名稱即可完成開囑，并在此基礎(chǔ)上系統(tǒng)自動生成檢驗(yàn)檢查申請單，不但方便了研究者，而且減少了因書寫不規(guī)范導(dǎo)致的錯(cuò)誤。因此，本系統(tǒng)還可對檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑進(jìn)行信息化管理。
1.3數(shù)據(jù)共享
該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了試驗(yàn)數(shù)據(jù)即時(shí)傳輸、永久保存，可隨時(shí)查閱入組進(jìn)度、檢驗(yàn)結(jié)果、心電圖信息、藥物有效期等。
2藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)設(shè)計(jì)
2.1系統(tǒng)用戶管理
用戶管理包括用戶注冊、用戶信息管理、用戶角色及權(quán)限管理。藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)是面向多用戶的開放系統(tǒng)，涉及醫(yī)師、護(hù)士、醫(yī)技人員、藥物管理員和管理人員等。不同的用戶對訪問程序和數(shù)據(jù)的要求是不同的，可將具有相似特征的用戶歸為某一角色。因此首先要對用戶分類，根據(jù)管理及用戶不同的應(yīng)用需求，分出不同的角色，分別授予權(quán)限。藥庫管理員具有維護(hù)藥物及包裝信息、藥物入庫、出庫、退藥給申辦者、藥物清查（包括有效期）、統(tǒng)計(jì)查詢等權(quán)限；而藥房管理員有接收藥物、藥物發(fā)放、接收退藥、退藥給庫房、藥物清查（包括有效期）、統(tǒng)計(jì)查詢等權(quán)限。其次，每個(gè)用戶登錄的位置不同，訪問的數(shù)據(jù)則不同。如登錄消化專業(yè)可看到消化科承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，而其余科室的項(xiàng)目則不能顯示。在本系統(tǒng)中，用戶/角色/權(quán)限管理采用基于角色的用戶權(quán)限配置設(shè)計(jì)模式來實(shí)現(xiàn)。用戶的身份管理采用二級管理，第一級為機(jī)構(gòu)辦公室（簡稱“機(jī)構(gòu)辦”），第二級為科室負(fù)責(zé)人。機(jī)構(gòu)辦添加各個(gè)相關(guān)科室負(fù)責(zé)人，科室負(fù)責(zé)人再添加本科室研究人員（用戶）。用戶要在自已的登錄界面維護(hù)研究者履歷，信息相關(guān)數(shù)據(jù)項(xiàng)是按照《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）中對研究者履歷的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)的，可隨時(shí)更新打印。用戶與項(xiàng)目關(guān)聯(lián)，不是每個(gè)用戶都可以參加所有開展的臨床試驗(yàn)，也并非每個(gè)項(xiàng)目需要所有的用戶參與。只有被授權(quán)參加某個(gè)項(xiàng)目的用戶，才能成為這個(gè)項(xiàng)目的有效用戶。項(xiàng)目啟動后，由項(xiàng)目管理員在系統(tǒng)將參加人員標(biāo)志激活，此時(shí)被激活的用戶才能參加到這個(gè)項(xiàng)目。對參與人員授權(quán)分工后，可自動生成人員授權(quán)分工表，打印后簽字存檔。
2.2試驗(yàn)項(xiàng)目管理
2.2.1項(xiàng)目接洽流程
各個(gè)機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目接洽的流程不盡相同，或與機(jī)構(gòu)辦聯(lián)系，或與研究者聯(lián)系，各有優(yōu)缺點(diǎn)。我機(jī)構(gòu)目前接洽流程大致如下：申辦者與機(jī)構(gòu)辦聯(lián)系，機(jī)構(gòu)辦對接洽項(xiàng)目進(jìn)行初評，若初評同意，由機(jī)構(gòu)辦與科室研究者商討共同確定，填寫《藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目承接意向書》。機(jī)構(gòu)辦對全院的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行宏觀管理，對項(xiàng)目的種類和研究者的資質(zhì)進(jìn)行把關(guān)；研究者對試驗(yàn)方案有充分認(rèn)識，可從項(xiàng)目的價(jià)值和可行性進(jìn)行把關(guān)。按照機(jī)構(gòu)辦事流程，管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了此管理過程的信息化管理。項(xiàng)目發(fā)起者可以是申辦者，也可以是機(jī)構(gòu)辦代為操作，試驗(yàn)批件、方案等電子文檔可以上傳作為附件存儲；機(jī)構(gòu)辦審核該專業(yè)目前承擔(dān)的項(xiàng)目情況，填寫初評意見，發(fā)送給某專業(yè)科室負(fù)責(zé)人；科室負(fù)責(zé)人審閱方案等文件，對研究項(xiàng)目的價(jià)值和可行性進(jìn)行分析，填寫意見，返回機(jī)構(gòu)辦；科室負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)辦多次溝通過程將記錄在系統(tǒng)中；最后可按照預(yù)先設(shè)計(jì)的審批路徑請上級領(lǐng)導(dǎo)審閱。
2.2.2建立受試者信息庫
入組受試者時(shí)，需要建立受試者與項(xiàng)目的關(guān)聯(lián)，受試者信息可以從HIS獲得。輸入受試者在HIS中的登記號，受試者信息自動導(dǎo)入，研究者可補(bǔ)充和修改受試者一般信息，見圖1。通過建立受試者信息庫，如果某受試者在3個(gè)月內(nèi)參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，系統(tǒng)會自動提醒。
2.2.3啟動前維護(hù)藥物信息及檢驗(yàn)醫(yī)囑模板
項(xiàng)目啟動前，按照試驗(yàn)方案要求，對試驗(yàn)用藥的單次劑量、頻次、用法以及需要進(jìn)行的化驗(yàn)檢查項(xiàng)目預(yù)先做好維護(hù)，搭建起項(xiàng)目構(gòu)架，方便研究者開處方及檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑。通過啟動前項(xiàng)目關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)置，減少了執(zhí)行過程中對方案的違背。藥庫負(fù)責(zé)維護(hù)藥物信息，專業(yè)科室負(fù)責(zé)維護(hù)檢驗(yàn)檢查模板，機(jī)構(gòu)辦負(fù)責(zé)審查。
2.2.4統(tǒng)計(jì)查詢
管理人員及主要研究者可隨時(shí)了解項(xiàng)目的入組進(jìn)度以及受試者情況。這樣，每個(gè)項(xiàng)目可自動生成受試者入選/篩選表、鑒認(rèn)代碼表，打印后簽字存檔，減少了手工登記填寫的煩瑣。
2.3試驗(yàn)用藥物管理
藥物管理指藥物從進(jìn)入醫(yī)院到回收整個(gè)過程的管理，包括入庫、出庫、發(fā)藥、回收、退庫、退回申辦者等，貫穿了藥物臨床試驗(yàn)從開始到結(jié)束的整個(gè)過程。如果是手工管理，在藥物包裝、數(shù)量、保質(zhì)期等方面易出現(xiàn)問題。而應(yīng)用軟件管理系統(tǒng)，則可準(zhǔn)確記錄藥物各級包裝及內(nèi)含藥物，定期提醒近效期藥物，并可知曉每片入庫藥物的來源去向。
2.4檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑管理
2.4.1檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑模板
傳統(tǒng)手工操作經(jīng)常出現(xiàn)研究者檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目開錯(cuò)、少開或者多開的情況，造成化驗(yàn)檢查值缺失，違背方案，或者做了不必要的檢查而造成浪費(fèi)；研究者在開具醫(yī)囑時(shí)面臨的問題就是每個(gè)項(xiàng)目觀察的檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目不同，而且在導(dǎo)入期，治療前、中、后的不同階段觀察的項(xiàng)目也可能不同。因此在項(xiàng)目啟動前，每個(gè)項(xiàng)目需要做不同訪視期的醫(yī)囑模板。這樣研究者按項(xiàng)目和訪視期選擇不同的模板后確認(rèn)即可，方便研究者開醫(yī)囑，也保證了研究者對方案的依從性。
2.4.2檢驗(yàn)檢查單
系統(tǒng)按照醫(yī)囑信息，自動生成受試者的檢驗(yàn)申請單，研究者不必逐份填寫受試者的一般情況及檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目，既節(jié)約了時(shí)間，減輕了工作量，同時(shí)也避免了由于字跡潦草、書寫錯(cuò)誤等原因而出現(xiàn)的漏查、誤查或張冠李戴等現(xiàn)象。
2.4.3與LIS、心電信息系統(tǒng)等系統(tǒng)接口
手工操作的時(shí)候經(jīng)常出現(xiàn)檢驗(yàn)檢查單上受試者姓名、性別、年齡等信息錯(cuò)誤，影響數(shù)據(jù)溯源；由于受試者信息需要手工錄入，檢驗(yàn)科室的人員也常抱怨處理藥物臨床試驗(yàn)的標(biāo)本太麻煩。為了使數(shù)據(jù)可溯源，減少錯(cuò)誤，方便研究者和檢驗(yàn)檢查科室人員的工作，我院將藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)與LIS、醫(yī)學(xué)圖像存儲和傳輸系統(tǒng)（PACS）、心電信息系統(tǒng)建立了接口。研究者開完醫(yī)囑，檢驗(yàn)檢查科室自動接收，自動讀取數(shù)據(jù)。這樣避免了手工錄入常見的錯(cuò)誤，也減輕了檢驗(yàn)檢查科室錄入的煩瑣，同時(shí)便于統(tǒng)計(jì)工作量。更重要的是，實(shí)現(xiàn)了檢驗(yàn)、心電圖、放射等數(shù)據(jù)存儲，任何聯(lián)接內(nèi)網(wǎng)的計(jì)算機(jī)，經(jīng)過授權(quán)后都可以查閱受試者的信息，研究者可以及時(shí)了解到受試者的檢驗(yàn)結(jié)果，以便作出醫(yī)療判斷。尤其是與心電信息系統(tǒng)建立接口后，實(shí)現(xiàn)了心電醫(yī)囑自動接收、心電圖像信息在系統(tǒng)中的存儲，解決了心電圖信息不能溯源、熱敏紙記錄的心電紙?jiān)跁r(shí)間較長后顏色變淡、甚至不顯示、難以儲存信息的問題。
3討論
信息管理系統(tǒng)應(yīng)用后最大的優(yōu)勢在于項(xiàng)目的相關(guān)信息以數(shù)字化的格式存儲在數(shù)據(jù)庫中，便于進(jìn)行各種查詢、統(tǒng)計(jì)分析以及表格的輸出打印，使項(xiàng)目過程規(guī)范、流程清晰，管理更加高效、快速，極大地提高了臨床研究效率，更好地保證了藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。截至2012年底，在我國認(rèn)定的375家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，已有幾十家機(jī)構(gòu)采用了藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)。文獻(xiàn)報(bào)道的醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)基本涵蓋了臨床試驗(yàn)全過程，歸納起來主要有以下幾種類型：以項(xiàng)目流程化管理為主要設(shè)計(jì)思路，包括項(xiàng)目接洽、倫理審核、合同審核、研究者的職責(zé)分工、物品交接、質(zhì)量控制、經(jīng)費(fèi)核算、檔案管理等內(nèi)容；還有基于數(shù)據(jù)管理的電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，主要解決數(shù)據(jù)采集、質(zhì)疑、統(tǒng)計(jì)分析；也有專門的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理或試驗(yàn)藥物管理的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的構(gòu)建均為本系統(tǒng)提供了很好的借鑒。本系統(tǒng)設(shè)計(jì)主要針對臨床試驗(yàn)過程中與醫(yī)療相關(guān)的醫(yī)囑處理、藥物發(fā)放回收、檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑處理等環(huán)節(jié)，解決了臨床試驗(yàn)中容易出現(xiàn)的發(fā)藥人員分配隨機(jī)號錯(cuò)誤、檢驗(yàn)科室信息輸入錯(cuò)誤、漏檢或錯(cuò)檢、研究者醫(yī)囑管理、不能及時(shí)掌握受試者用藥及入組情況等常見問題。此信息管理系統(tǒng)的構(gòu)建，也為多中心試驗(yàn)組長及參加單位及時(shí)了解各中心入組情況、不良事件發(fā)生情況提供了可能。有效利用這些信息，有利于整合資源；及時(shí)交流，關(guān)注各中心散在發(fā)生的、看似偶發(fā)的不良事件，研究者可及早采取對策，更好地保護(hù)受試者。
設(shè)施設(shè)備根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)需求提出用戶需求（URS）完成設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝后，即可開始進(jìn)行設(shè)備的確認(rèn)，包括安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）。在確認(rèn)過程中重點(diǎn)需要考慮對產(chǎn)品無菌性的影響。對于空調(diào)系統(tǒng)，需要確保潔凈區(qū)的級別滿足設(shè)計(jì)和工藝要求：（1）通過監(jiān)測潔凈區(qū)內(nèi)靜態(tài)和動態(tài)的懸浮粒子數(shù)量和自凈時(shí)間來確認(rèn)潔凈區(qū)的級別，潔凈區(qū)的級別的動態(tài)確認(rèn)可在無菌工藝模擬試驗(yàn)期間進(jìn)行；（2）通過監(jiān)測潔凈區(qū)的微生物數(shù)來確認(rèn)空間消毒效果是否能夠達(dá)到要求，可通過微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)判定，通常要求消毒前后微生物數(shù)能夠下降3個(gè)對數(shù)，微生物指示劑的放置位置應(yīng)為經(jīng)過評估的可能的消毒死角；（3）通過煙霧測試來確認(rèn)潔凈區(qū)內(nèi)氣流走向，如有壓力差的相鄰房間可通過觀察房門處氣流走向判定，層流區(qū)域煙霧測試氣流不能出現(xiàn)紊亂，且煙霧測試最好錄制視頻為證。對于注射用水系統(tǒng)，需要確認(rèn)注射用水進(jìn)入無菌設(shè)備前經(jīng)過除菌過濾器過濾，且除菌過濾器與無菌設(shè)備的連接管道距離應(yīng)盡可能短，以保證滅菌時(shí)溫度能夠達(dá)到滅菌要求。注射用水系統(tǒng)要嚴(yán)格控制微生物和內(nèi)毒素，在確認(rèn)時(shí)進(jìn)行檢測。注射用水系統(tǒng)的定期消毒效果也要進(jìn)行確認(rèn)。對于純蒸汽系統(tǒng)，考慮該系統(tǒng)主要用于滅菌加熱，與直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備接觸，其溫度和飽和度很重要。在確認(rèn)管路時(shí)，要考慮管路初始加熱時(shí)產(chǎn)生的冷凝水對滅菌效果的影響。在管路最低點(diǎn)考慮設(shè)計(jì)排水閥排放產(chǎn)生的冷凝水，保證加熱溫度和純蒸汽的飽和度。對于其他公共系統(tǒng)，如壓縮空氣系統(tǒng)、氮?dú)庀到y(tǒng)，若該系統(tǒng)與產(chǎn)品直接接觸，都需要對微生物和微粒進(jìn)行控制，要求能夠與產(chǎn)品所處環(huán)境的微生物和微粒要求一致，并進(jìn)行確認(rèn)和定期監(jiān)控。對于無菌生產(chǎn)設(shè)備，必須在確認(rèn)時(shí)考慮設(shè)備的清潔和滅菌。若采用在線清潔的方式，應(yīng)對確認(rèn)清潔溶劑能否對設(shè)備全覆蓋，如采用噴淋的方式清潔，要確認(rèn)噴淋溶劑能夠覆蓋設(shè)備的所有表面，效果確認(rèn)可采用核黃素試驗(yàn)，并對覆蓋的效果進(jìn)行拍照保存。設(shè)備的滅菌工藝必須經(jīng)過驗(yàn)證，并在驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行挑戰(zhàn)，即對設(shè)備和管路進(jìn)行評估，確定可能的滅菌死角，通過在死角放置微生物指示劑進(jìn)行挑戰(zhàn)，要求微生物至少下降6個(gè)對數(shù)水平。若采用除菌過濾器過濾料液，在選擇過濾器型號后，要進(jìn)行過濾器驗(yàn)證，如料液的兼容性確認(rèn)、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)和完整性試驗(yàn)。該項(xiàng)驗(yàn)證工作通常由過濾器供應(yīng)商完成，生產(chǎn)企業(yè)向其提供生產(chǎn)的工藝參數(shù)，包括料液的過濾量、過濾溫度、過濾壓力、過濾時(shí)間以及滅菌參數(shù)等。過濾器驗(yàn)證合格后，不能更換過濾器型號，否則要重新確認(rèn)。若生產(chǎn)工藝參數(shù)改變影響過濾器過濾效果時(shí)，要重新進(jìn)行過濾器驗(yàn)證。過濾器驗(yàn)證的結(jié)果，如完整性測試參數(shù)等結(jié)果作為后期工藝驗(yàn)證參考。對設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)結(jié)束后，驗(yàn)證部門要輸出對日常操作的指導(dǎo)參數(shù)，如清洗、滅菌、消毒等過程的參數(shù)，作為日常操作的程序起草的依據(jù)。設(shè)備設(shè)施的運(yùn)行、清潔、滅菌和維護(hù)保養(yǎng)都要建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并設(shè)計(jì)相應(yīng)的記錄，對相關(guān)的操作人員和管理人員培訓(xùn)，確保設(shè)備設(shè)施正常運(yùn)行并得到適當(dāng)?shù)木S護(hù)，減少故障的發(fā)生。
二、人員的培訓(xùn)與資質(zhì)確認(rèn)階段
所有人員，包括生產(chǎn)操作人員、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)人員、過程監(jiān)控QC人員和QA人員、現(xiàn)場管理人員均需要接受GMP基礎(chǔ)知識、崗位職責(zé)、崗位操作規(guī)程等培訓(xùn)，并經(jīng)過考核合格。考核可以采用現(xiàn)場操作模擬、培訓(xùn)現(xiàn)場提問交流、書面考核等方式進(jìn)行，培訓(xùn)均需要有記錄，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行確認(rèn)。人員考核合格后方能上崗。對于潔凈區(qū)操作人員，需要定期接受微生物基礎(chǔ)知識培訓(xùn)，能夠具備識別并避免微生物污染的意識，并能夠理解操作流程設(shè)計(jì)的原因，即采用該操作可以最大限度減少操作污染。對于進(jìn)入A、B級潔凈區(qū)的操作和管理人員，還需要對人員進(jìn)行更衣培訓(xùn)，確保人員在更換無菌潔凈服的過程中不會污染無菌潔凈服的表面。無菌潔凈服的更衣培訓(xùn)通常需每人重復(fù)三次，如每天一次，每次更衣結(jié)束后，對潔凈服易污染區(qū)域進(jìn)行采樣，采樣位置可包括額頭、口罩、手肘、胸口、膝蓋以及手套等。采樣采用接觸碟接觸采樣，要求表面菌的監(jiān)測結(jié)果能夠滿足相應(yīng)級別的微生物要求，如從事B級潔凈區(qū)工作的人員表面微生物應(yīng)不超過5CFU/25cm2。人員更衣確認(rèn)考核合格后，還必須接受無菌操作要求培訓(xùn)并至少參加一批無菌工藝模擬試驗(yàn)，在試驗(yàn)中對其行動進(jìn)行觀察，評估其操作的規(guī)范性。操作和管理人員在以上考核和評估均合格后，則可完成其資質(zhì)確認(rèn)，應(yīng)由質(zhì)量部門進(jìn)行評估后發(fā)放資質(zhì)證書。質(zhì)量管理部組織定期（如每年一次）對人員進(jìn)行資質(zhì)再確認(rèn)。
三、物料的準(zhǔn)備階段
在生產(chǎn)前，需要根據(jù)項(xiàng)目生產(chǎn)計(jì)劃安排從合格供應(yīng)商處采購合格的足量的原材料，做好生產(chǎn)的準(zhǔn)備。關(guān)鍵原材料的供應(yīng)商需進(jìn)行資質(zhì)評估，作為合格供應(yīng)商管理，并建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)規(guī)程。對于液體物料，如精制溶劑在進(jìn)入無菌設(shè)備前要經(jīng)過除菌過濾，除菌過濾器與溶劑的兼容性等也要經(jīng)過驗(yàn)證，溶劑的微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素情況要進(jìn)出考察。對于固體物料，控制微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素也是必要的，可通過與供應(yīng)商簽署質(zhì)量協(xié)議的方式，要求供應(yīng)商從生產(chǎn)工藝上控制物料的微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素。若采用活性炭去除溶液中的內(nèi)毒素，活性炭去除內(nèi)毒素的效果要經(jīng)過挑戰(zhàn)，可對生產(chǎn)的料液進(jìn)行取樣，加入定量的內(nèi)毒素后，用與生產(chǎn)使用同比例的活性炭處理料液，過濾后檢測濾液的內(nèi)毒素，并通過比較活性炭處理前后料液的內(nèi)毒素水平來判定活性炭去除內(nèi)毒素的效果。
四、生產(chǎn)工藝的試產(chǎn)階段
在設(shè)備設(shè)施確認(rèn)和人員培訓(xùn)之后，建議根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行至少一批的試生產(chǎn)。試生產(chǎn)的主要目的是對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和設(shè)備的匹配性進(jìn)行最后的確認(rèn)，并有助于操作人員熟悉工藝和無菌操作。在試產(chǎn)過程中，需要收集無菌操作的最長操作時(shí)限，可能發(fā)生的干擾操作等。若發(fā)現(xiàn)操作或參數(shù)設(shè)置不合理，需制定措施進(jìn)行改進(jìn)，以確保無菌工藝模擬試驗(yàn)和生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的成功。試產(chǎn)通常要建立試產(chǎn)方案和試產(chǎn)記錄，預(yù)先確定試產(chǎn)中要收集的數(shù)據(jù)和異常情況，并最終形成試產(chǎn)報(bào)告，確認(rèn)工藝和操作的可行性。試產(chǎn)中出現(xiàn)的異常也要進(jìn)行調(diào)查并確定是否是工藝原因?qū)е拢⒏鶕?jù)調(diào)查結(jié)果采取措施，如有必要，增加試產(chǎn)批次。若試產(chǎn)后，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝無需調(diào)整，則經(jīng)過評估后可在客戶接受的情況下作為研發(fā)樣品提供，通常不作為常規(guī)商業(yè)化銷售；若試產(chǎn)后工藝有變更，則通常不作銷售。
五、無菌工藝模擬試驗(yàn)階段
試產(chǎn)結(jié)束對設(shè)備進(jìn)行清洗后，可進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)。若產(chǎn)品具備抑菌性，如抗生素類產(chǎn)品，則需對設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔后，方能進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)，否則會影響模擬試驗(yàn)結(jié)果。無菌工藝模擬試驗(yàn)通常是指使用合適的空白物料或微生物生長培養(yǎng)基，運(yùn)用與無菌物料生產(chǎn)方法相接近的方法評估無菌工藝。[1]根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝選擇適當(dāng)?shù)哪M介質(zhì)、調(diào)整影響微生物生長的工藝參數(shù)（如低溫、高溫、真空、充氮等）進(jìn)行工藝模擬試驗(yàn)，并對模擬試驗(yàn)產(chǎn)生的樣品進(jìn)行全培養(yǎng)。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果判定采用當(dāng)前的生產(chǎn)工藝和設(shè)備能夠生產(chǎn)出無菌原料藥。無菌工藝模擬試驗(yàn)首次通常至少進(jìn)行3批，并涵蓋所有生產(chǎn)操作人員。針對模擬試驗(yàn)介質(zhì)的性質(zhì)，制定設(shè)備的清潔規(guī)程，并對清潔效果進(jìn)行確認(rèn)。無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)束后，需對設(shè)備進(jìn)行取樣檢測確認(rèn)模擬介質(zhì)的清潔效果滿足轉(zhuǎn)產(chǎn)生產(chǎn)的要求。也可采用清潔驗(yàn)證的方式，確認(rèn)模擬介質(zhì)的清潔效果，且能夠穩(wěn)定有效的清洗模擬介質(zhì)。
六、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證階段
無菌原料藥生產(chǎn)線無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)束并完成清洗后，確定無菌工藝模擬試驗(yàn)合格，即可開始工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注影響產(chǎn)品無菌性的方面，包括產(chǎn)品暴露方面以及額外的操作。工藝驗(yàn)證至少應(yīng)進(jìn)行三批，而清洗驗(yàn)證至少應(yīng)檢測三次的清洗效果。在進(jìn)行工藝驗(yàn)證生產(chǎn)批的生產(chǎn)時(shí)，若采用除菌過濾的方式，應(yīng)增加對除菌過濾料液微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素水平進(jìn)行監(jiān)測。單位過濾器過濾面積微生物負(fù)荷和過濾的料液量不能超過過濾器驗(yàn)證時(shí)微生物挑戰(zhàn)的量。而內(nèi)毒素在后續(xù)的生產(chǎn)過程中是不能去除的，需嚴(yán)格控制內(nèi)毒素水平，通常應(yīng)不超過注射用水的內(nèi)毒素要求。在設(shè)備清潔驗(yàn)證時(shí)，也要對微生物和內(nèi)毒素水平進(jìn)行監(jiān)測，通常也不能超過注射用水的微生物和內(nèi)毒素水平。在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，要挑戰(zhàn)設(shè)備使用后至清洗的時(shí)間，確保設(shè)備放置規(guī)定的時(shí)間后，清潔效果能夠滿足要求。該設(shè)備使用后至清洗的時(shí)間在日常生產(chǎn)中要遵守，并形成書面操作規(guī)程。工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證均需形成方案和報(bào)告，并保留生產(chǎn)和清潔的原始記錄。工藝驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)評估工藝過程參數(shù)控制的合理性以及產(chǎn)品的質(zhì)量。清潔驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)評估清洗方法對殘留物的控制、微生物和內(nèi)毒素的控制情況。
七、產(chǎn)品的取樣和穩(wěn)定性研究階段
